РОЛЬ СЕРОТОНИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ

  ВВЕДЕНИЕ

  Преэклампсия – это синдром, характеризующийся следующими симптомами: впервые выявленной гипертензией, протеинурией и отеками, а диагноз эклампсии ставится в том случае, если у больной возникают судороги без других на то причин. Несмотря на столь точное определение, преэклампсия не должна рассматриваться только как одна из форм артериальной гипертензии, но как сложная патология сердечно-сосудистой системы, которая существенно влияет на систему плод-плацента, на функцию печени, почек и центральной нервной системы у беременной. Важно, что поражение печени может привести к нарушениям свертывания (HELLP – синдром) и без наличия гипертензии.
  Причины преэклампсии до сих пор остаются неизвестными, и до сих пор эта болезнь остается основной причиной материнской смертности в Великобритании, начиная с 1950-х годов. В течение 6 лет, с 1990 по 1996 год, преэклампсия/эклампсия стали ведущей причиной материнской смертности.

  ПАТОГЕНЕЗ

  В 1914 году Yuong совершенно правильно определил, что для развития преэклампсии абсолютно необходима плацента, поскольку при пузырном заносе, когда плод отсутствует, частота преэклампсии значительно выше, чем на фоне нормально протекающей беременности.
  Roberts and Redman расширили эти данные и доказали, что "преэклампсия – это уникальное состояние, для появления которого обязательно требуется плацента". В 1918 году Volhard и позднее Landesman с соавт. доказали, что генерализованный спазм артериол является основой патогенеза преэклампсии. Спазм сосудов и сегментарная вазодилятация приводят к повреждению эндотелия, это, в свою очередь, вызывает агрегацию тромбоцитов и их активацию, стазу крови, гемолизу, и, наконец, к тромбозу. В конце концов, возникает очаговая ишемия и локальные отложения фибрина. Такая сосудистая патология затем вызывает вторичные изменения в печени, почках и головном мозге. Эти системные или органные изменения – не причина преэклампсии, а ее следствие.
  Одним словом, преэклампсия – это полиорганное поражение, возникающее из-за генерализованного спазма сосудов, для возникновения которого абсолютно необходима плацента. Причинно-следственная связь между плацентой и спазмом сосудов может прямой, непрямой или комбинированной. В 1948 Birst с соавт. показали, что увеличение периферического сосудистого сопротивления вызвано гуморальными, а не нейрогенными медиаторами. С тех пор появилось мнение, что источником таких гуморальных факторов должна быть плацента, или же она обеспечивает выброс активаторов периферических вазоконстрикторов.

  Непрямые механизмы

  Акушеры уже отвергли старые теории, гласившие, что наличие плаценты каким-то образом стимулируем особые эндокринные органы, что, в свою очередь, приводит к появлению клинических проявлений преэклампсии. Одна из современных гипотез предполагает, что существует дисбаланс между активностью периферических вазодилятаторов простациклина и оксида азота и вазоконстриктора эндотелина), е они вырабатываются эндотелием сосудов), а также тромбоцитарный вазоконстрикторов, тромбоксана и 5-гидрокситриптамина (серотонина, 5-НТ) в действии на гистаминовые рецепторы гладких мышц сосудов. Эта гипотеза отражает повышение чувствительности к прессорным воздействиям ангиотензина II и норадреналина. В отсутствие активности вазодилятаторов повреждение эндотелия вследствие избыточной вазоконстрикции приводит к вышеописанным патологическим изменениям и системным проявлениям преэклампсии. Поэтому повышение сосудистого сопротивления возникает из-за действия эндотелина, серотонина или тромбоксана, или недостаточной вазодилятации из-за дефицита оксида азота или простациклина.
  Такое непрямое влияние можно объяснить избытком прогестерона или липидных пероксидов и свободных радикалов, выделяемых плацентой. Пероксиды и свободные радикалы могут в большом количестве выделяться при неправильной плацентации, поскольку иммунологические изменения плацентарных липидов описаны при преэклампсии.
  В общем, данная теория предполагает наличие непрямых механизмов, в ней плацента действует как начальный (но не вазоактивный) стимул для периферического вазоспазма и вторичного повреждения эндотелия.

  Прямые механизмы

  Концепция "неизвестного прессорного гормона" в патогенезе преэклампсии до сих пор активно обсуждается. Symonds с соавт. предположили, что комплекс плод-плацента может быть прямым источником такой прессорной субстанции, возможно, ангиотензина II. Последующие работы не смогли подтвердить эти предположения, более того, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных преэклампсией оказалось неэффективным.
  Анализ других факторов, сопряженных с преэклампсией, привел к появлению самых разнообразных предположений относительно природы этой прессорной субстанции. Вначале данные патологоанатомических исследований и экспериментов на животных позволили предположить, что маточно-плацентарная ишемия ответственна за развитие преэклампсии, а Redman напрямую связал аномальную плацентацию и ишемию плаценты с последующим развитием преэклампсии.
  Во вторых, Chua с соавт. сообщили об увеличении количества трофобластов в кровеносном русле беременных с преэклампсией, и предположили, что это может играть этиологическую роль в развитии преэклампсии. Если на ранних этапах развития преэклампсии произойдет разрушение трофобластов, то последующее повреждение тканей может запустить механизмы свертывания и агрегацию тромбоцитов.
  Fay, который соглашается с этими предположениями, также обращает внимание на повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови больных преэклампсией (мочевая кислота – продукт метаболизма пуринов), и это влияет на образование синцитиотрофобластов, богатых ядрами. Weiner комментирует это следующим образом: плацента является источником факторов гиперкоагуляции, а также поддерживает мнения других авторов относительно наличия повреждения эндотелия у больных преэклампсией. Smarason с соавт. не согласны с мнением относительно того, что циркулирующие трофобласты способны спровоцировать агрегацию тромбоцитов, поскольку синцитиотрофибласт как раз ингибирует этот процесс. Мы считаем, что наличие активации тромбоцитов на самых ранних стадиях преэклампсии подтверждает наличие каких-то факторов гиперкоагуляции, а гипотеза относительно трофобластов нуждается в дальнейших исследованиях.
  Мы предполагаем, что серотонин, который выбрасывается из агрегатов тромбоцитов в материнский кровоток, стимулирует гистаминовые и сертониновые рецепторы, что приводит к развитию генерализованного спазма сосудов с последующим повреждением эндотелия, и мы рассматриваем этот процесс, как один из основных этиологических факторов преэклампсии. Проагрегационное действие серотонина на тромбоциты еще более запутывает этот порочный круг. Такая роль серотонина подтверждается исследованиями Fishlie с соавт, которые изучали повышение концентрации метаболита серотонина 5-гидроксииндолацетата в моче у больных преэклампсией. Как только развивается сертониновый спазм артериол, активация тромбоцитов резко стимулируется поврежденным эндотелием сосудов, что приводит к еще большему выбросу серотонина на периферии.
  Даже непрямые механизмы, ответственные за спазм сосудов и последующее повреждение эндотелия, свидетельствуют об определенной роли серотонина в патогенезе гипертензии у больных преэклампсией.

  ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТЕНЗИИ

  Поскольку этиология преэклампсии до сих пор остается спорной, единственным эффективным методом лечения является родоразрешение, вся остальная терапия носит в основном симптоматический характер и не влияет на причину заболевания.
  Артериальная гипертензия у больных преэклампсией – потенциальный источник внутричерепного кровоизлияния, которое стало причиной гибели 12 из 27 больных преэклампсией в течение 2-х летнего срока наблюдения. Вероятность того, что сама по себе гипертензия способна вызывать экламптические судороги, невелика.
  В 1989 году Redman предположил, что причиной судорог может быть сочетание гипертензии и спазма мозговых сосудов. Donaldson считает, что эклампсия представляет собой гипертоническую энцефалопатию, и возникновение судорог возможно на фоне нарушения ауторегуляции мозгового кровотока в ответ на повышение артериального давления. Поскольку нарушения ауторегуляции еще более вероятны при повышении проницаемости сосудов, то неудивительно, что работа Swank and Hissen показала, что при увеличении концентрации серотонина резко повышается и проницаемость сосудов, поэтому серотонин можно вполне отнести к механизмам, способным провоцировать судороги при умеренно повышенном или даже нормальном артериальном давлении.
  Если Donaldson прав и эклампсия – это вариант энцефалопатии, то контроль артериального давления – наиболее эффективный способ профилактики судорог, а настоящее время считается, что спазм мозговых сосудов (как компонент генерализованного вазоспазма) – основная причина эклампсии.
  Успешное лечение тяжелой больной с эклампсией селективным мозговым вазодилятатором нимодипином также доказывает важность спазма сосудов мозга, как этиологического фактора эклампсии. Нимодипин – это блокатор кальциевых каналов, но особенно важно, что препарат также является мощным ингибитором спазма, обусловленного серотонином.
  Итак, действие антигипертензивных препаратов при преэклампсии – это не профилактика судорог, а защита от побочных эффектов гипертензии, самым важным из которых является внутричерепное кровоизлияние.
  Ранние сообщения об антигипертензивной терапии нитратами появившиеся по обе стороны Атлантики более 100 лет назад, а также в первой половине двадцатого века, свидетельствуют о том, что небольшое количество врачей продолжали применять эти препараты для лечения больных преэклампсией. В противоположность современным взглядам, эти авторы относили противосудорожное действие за счет гипотензивного эффекта данного препарата и снижали систолическое артериальное давление до таких низких цифр, как 5 мм рт.ст. В то время практически не думали о риске внутричерепного кровоизлияния, до тех пор, пока Pritchard в 1955 году не описал действие антигипертензивных препаратов, как средств профилактики внутричерепного кровоизлияния. Наконец, в 1992 году Hutton с соавт. сообщили, что антигипертензивные средства включены во все протоколы лечения преэклампсии.
  Введение Pritchard в акушерскую клиническую практику гидралазина и метилдопа в 1964 году Hans and Kopleman сформировало основу современной антигипертензивной терапии у больных преэклампсией. В настоящее время для этого также используются бета-блокаторы – атенолол и лабеталол, и блокатор кальциевых каналов нифедипин. К сожалению, до сих пор нет ясности в вопросе влияния этих препаратов на патогенетические механизмы преэклампсии.
  Например, некоторые авторы фиксировали уменьшение протеинурии после лечения метилдопой или атенололом, Frenkel с соавт. сообщили, что нифедипин обладает диуретическим эффектом, может ликвидировать тромбоцитопению и улучшает прогноз для плода. Представление Redman о преэклампсии, как о полиорганной патологии, исключает влияние антигипертензивных средств на патогенез заболевания в целом. Поэтому основное и главное показание для назначения антигипертензивных препаратов у больных преэклампсией – это профилактика внутричерепных кровоизлияний.
  Метилдопа – это центральный антигипертензивный препаратов, снижающий периферическое сосудистое сопротивление и именно он чаще всего назначается беременным. В 1976 году Redman показал улучшение прогноза для плода после назначения метилдопа, хотя другие авторы эти находки не подтвердили. Поскольку гипотензивный эффект при использовании метилдопа наступает не сразу, исследователи предложили использовать атенолол, кардиоселективный бета-блокатор и одновременно постсинаптический альфа-адреноблокатор. Несмотря на удовлетворительные результаты, угроза замедления развития плода ограничивает применение бета – блокаторов короткими курсами или в родах.
  Тяжелую гипертензию можно лечить нифедипином. Однако его одновременное применение с другими гипотензивными препаратами или сульфатом магния может привести к выраженной гипотонии, но препарат хорош именно тем, что его можно применять длительно без существенного побочного действия на плод.
  В родах чаще всего применяются нифедипин, лабеталол и гидралазин. Гидралазин действует непосредственно на гладкие мышцы сосудов, а Paterson-Brown с соавт. считают, что этот препарат необходимо сочетать с лабеталолм или нифедипином, и это – эффективный и безопасный метод лечения артериальной гипертензии у больных преэклампсией.
  Несмотря на доступность этих препаратов, смертность от преэклампсии и эклампсии остается неизменной, что также убеждает нас в том, что гипертензия – это только симптом в сложном синдроме преэклампсии.

  ОБСУЖДЕНИЕ

  Серотонин был открыт в 1948 году. Больше всего его содержится в центральной нервной системе и кровотоке, он является мощным индуктором агрегации тромбоцитов. В 1960 году Poulson с соавт. предположили, что серотонин может быть этиологическим фактором преэклампсии. В 1963 году, в ответ на это, Senior с соавт. определили значительное повышение уровня серотонина в плаценте у больных преэклампсией по сравнению со здоровыми женщинами из контрольной группы. В 1984 году у больных преэклампсией был впервые применен блокатор серотониновых рецепторов кетансерин. Но даже когда Fishlie с соавт. определили, что в моче больных преэклампсии повышен уровень метаболитов серотонина, а другие авторы не смогли подтвердить их результаты. Быстрый метаболизм 5-гидрокситриптамина в легких и сосудах мелкого калибра помогает понять, почему так трудно обнаружить изменения концентрации этого вещества в периферической крови.
  Кетансерин в первую очередь блокирует серотониновые рецепторы, но в высоких дозах он оказывает альфа-1 и альфа-2 адреноблокирующее действие. Это очень важно, поскольку объясняет, почему кетансерин не снижает нормальное артериальное давление, и почему он более эффективен у больных преэклампсией, а не гипертонической болезнью. Это также позволяет не бояться передозировки препарата, поскольку он действует только как ингибитор вазоконстрикции, а не вазодилататор.
  Обзор Fay позволяет предположить, что ухудшение перфузии плаценты приводит к избыточной фрагментации трофобласта и микроэмболиям венозного русла матери, с последующей активацией механизмов свертывания и агрегацией тромбоцитов на этих фрагментах трофобласта. Работы Fishlie с соавт. показали, что это может быть связано с избыточным выбросом серотонина в кровеносное русло матери.
  Хотя Redman и доказал, что фрагментация трофобласта может быть одним из этиологических факторов преэклампсии, сейчас он пишет, что причиной также могут быть "продукты распада крови, получившиеся в результате недостаточной перфузии плаценты", и что именно они приводят к спазму периферических сосудов. Наша гипотеза более проста, она предполагает, что эти "продукты распада" – это аггрегаты тромбоцитов на элементах трофобласта. Вдобавок, точка зрения Redman противоречит классическому патогенезу, описанному Sheehan and Lynch, где вазоспазм вызывает повреждение эндотелия (а не наоборот).
  Поскольку серотонин усиливает сосудосуживающее действие ангиотензина II, норадреналина и адреналина, то увеличение прессорной реакции на инфузию этих веществ у женщин с нормальным артериальным давлением, у которых впоследствии развивается преэклампсия, соответствует нашей гипотезе. Интересно, что в исследовании Fishley у пациентки с нормальным артериальным давлением, у которой 4 недели спустя появились клинические признаки преэклампсии, в моче было отмечено повышение уровня метаболита серотонина.
  Существует точка зрения о том, что диета, богатая рыбой, позволяет снизить уровень агрегации тромбоцитов, то же действие оказывает и лечение дезагрегантами, например, аспирином, и все это может выступать, как средства профилактики преэклампсии. Кетансерин, блокатор серотониновых рецепторов, также способен оказывать антиагрегантное действие, в дополнение к своему основному действию – угнетение вазоконстрикции, поэтому мы считаем его оптимальным средством лечения преэклампсии.
  Точка зрения о том, что ишемия мозга в результате спазма сосудов лежит в основе эклампсии, до сих пор не дошла подтверждения. Мы считаем, что спазм сосудов возникает в результате выброса серотонина, и, если применять блокатор серотониновых рецепторов кетансерин, то он не только снизит артериальное давление, но и поможет предотвратить развитие эклампсического приступа. Интересно, что нимодипин, также обладающий антисеротониновым действием, очень эффективен у больных эклампсией.
  Мы считаем, что в настоящее время имеются все показания назначать блокаторы серотониновых рецепторов больным преэклампсией и эклампсией, и роль этих препаратов в лечении этих болезней нуждается в дальнейшем изучении.

International Journal of Obstetric Anesthesia
1996, 5, 108-114
The role of serotonin in preeclamptic hypertension
C.Hutter, I.M. Crighton, K.Smith, D.T.Y. Liu