Оценка роли фермента - индуцируемой синтазы оксида азота с использованием нового, селективного ее ингибитора на модели септического поражения легкого (кишечный сепсис - перевязка и пункция слепой кишки). Авторами исследовалась роль индуцируемой синтазы оксида азота с помощью нового, селективного ее ингибитора (производное пипередина, ONO-1714) после перевязки и пункции слепой кишки у крыс. Все животные, которым перевязывалась и пунктировалась слепая кишка, погибали в течение 48 часов после этой манипуляции. Подкожное введение ONO-1714 в дозе 0,03 мг/кг каждые 12 часов привело к значительному удлинению времени выживания животных по сравнению с контрольной группой, которой подкожно вводили физраствор, причем введение и того, и другого начинали через 12 часов после повреждения кишечника. Другой группе животных введение препарата начинали немедленно после повреждения кишечника или через 6 часов после этого, в этих двух группах показатели выживаемости не отличались от таковых в контрольной группе. Применение ONO-1714 в более высоких дозах (0,1 мг/кг) или в более низких (0,01 мг/кг) не влияло на выживаемость животных. Уровень окислов азота в плазме через 12 часов после повреждения кишечника значительно повышался по сравнению с исходным, что объясняет полученные результаты. У крыс, которым введение препарата в дозе 0,03 мг/кг было начато через 12 часов после повреждения кишечника и затем продолжалось через каждые 12 часов, уровень окислов азота был значительно ниже, чем в контрольной группе. Активность синтазы оксида азота в гомогенатах ткани легкого возрастала в период 6-24часов после повреждения кишечника, и падала к 42 часам. Назначение ONО-1714 угнетает активность синтазы оксида азота в гомогенатах ткани легкого, что говорит о селективности этого вещества по отношению к ткани легкого. Экспрессия белка синтазы оксида азота в гомогенатах ткани легкого и печени такова, что время активации фермента для обоих органов одинаково, то есть достигает максимума через 24 часа после повреждения кишечника, а снижается через 42 часа. С другой стороны, другие изоферменты синтазы оксида азота в гомогенатах ткани легкого синтезировались с одинаковой скоростью, вне зависимости от времени после повреждения кишечника. Поскольку экспрессия мРНК индуцируемой синтазы оксида азота продолжает увеличиваться до 42 часа после повреждения кишечника, снижение активности данного фермента через 24 часа после повреждения кишечника говорит об изменении механизмов транскрипции в позднюю фазу сепсиса. В общем, применение мощного и селективного ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота улучшает выживаемость у крыс с экспериментальным сепсисом, вызванным повреждением кишечника при использовании в правильной дозе и в нужное время. Однако самоограничение синтеза этого фермента в ткани легкого говорит о том, что роль этого фермента в патогенезе сепсиса и септического шока второстепенна. Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 162,
Number 2, Aug. 2000, 716-722
|
