Токсичность местных анестетиков.

Hogan Q. Reg Anesth, 21(6S):43-50,1996  

А.П. Спасова 

  Обзор посвящен токсическим эффектам местных анестетиков (МА), развивающимся при передозировке, во время случайного внутрисосудистого введения, и нейротоксическим эффектам, связанным с их использованием при регионарной анестезии.
  Влияние на систему кровообращения МА чаще всего дозозависимо и затрагивает тонус сосудов, сократимость и проводимость миокарда, сердечный ритм. МА способны блокировать не только натриевые, но и кальциевые каналы в кардиомиоците, снижая ток входящего кальция и укорачивая потенциал действия клетки; снижение концентрации кальция в цитоплазме соответственно снижает сократимость. Не исключается влияние местных анестетиков на калиевые каналы. Блокада продукции цАМФ (особенно при передозировке бупивакаина) сказывается на силе сокращений и снижает терапевтическое действие бупивакаина. В эквипотенциальных дозах бупивакаин в большей степени снижает сократимость, чем лидокаин, так как в пять раз сильнее блокирует кальциевые каналы.
  Аритмогенные эффекты у двух местных анестетиков также различны. Высокие дозы лидокаина способны вызвать коллапс и тяжелую гипотензию, из нарушений ритма этому сопутствует чаще всего лишь синусовая брадикардия. Бупивакаин вызывает расширение и деформацию комплекса QRS, желудочковые аритмии, электромеханическую диссоциацию и рефрактерную асистолию.
  Нарушения проводимости связаны со снижение входящего тока натрия. При этом деполяризация мембраны замедлена, электрокардиографически это отражается в удлинении интервала PR, расширении комплекса QRS и появлении признаков атриовентрикулярной блокады. Замедление проводимости провоцирует активацию эктопических водителей ритма, способствующих возникновению желудочковой тахикардии и фибрилляции.
  Гипоксия и ацидоз усиливают токсичность местных анестетиков. Гиперкалиемия снижает дозу, необходимую для развития коллапса, у собак, находящихся на ИВЛ, но не снижает судорожную готовность. При беременности кардиотоксические эффекты бупивакаина возрастают. Прогестерон еще больше способствует снижению потенциала действия в кардиомиоците на фоне передозировки бупивакаина, а адреналин и мезатон (фенилэфрин), введенные вместе с бупивакаином, повышают его кардиотоксичность.
  Артериальная гипотония и судороги требуют раннего начала и упорства в проведении терапии. Применение повторных высоких доз адреналина позволяет снизить смертность при случайном внутрисосудистом введении бупивакаина. Оба препарата обладают проаритмогенным эффектом, но адреналин после введения бупивакаина редко вызывает аритмию. Бретилий совместно с адреналином может корригировать гипотензию и аритмию при условии ликвидации гипоксии и ацидоза. Лидокаин неэффективен в лечении тяжелых желудочковых аритмий. Изопротеренол может противостоять электорофизиологическим эффектам бупивакаина. Амринон повышает внутриклеточную концентрацию кальция и может использоваться для лечения гемодинамических нарушений. Совместное назначение клофелина и бупивакаина может предупреждать развитие аритмий при передозировке бупивакаина, но при этом увеличивается вероятность развития артериальной гипотонии. В эксперименте установлено, что применение сочетания клонидина с добутамином (для повышения сократимости) достаточно эффективно при тяжелой гипотензии. Бензодиазепины (диазепам, мидазолам) затрудняют гемодинамическое восстановление. Блокаторы кальциевых каналов усиливают влияние бупивакаина на сократимость и проводимость за счет супрааддитивного действия на кальциевые каналы. Магния сульфат подавляет бупивакаин-индуцируемые дисритмии за счет противоположного электрофизиологического эффекта, но не влияет на изменения со стороны симпатической нервной системы.
  Лечение коллапса и дисритмий, а также асистолии должно быть настойчивым и упорным, так как связь бупивакаина с натриевыми каналами достаточно прочная и разрушается очень медленно.
  Токсическое действие местных анестетиков на центральную нервную систему в основном проявляется генерализованными судорожными припадками, причем комбинация амидных и эфирных местных анестетиков увеличивает эпилептогенный эффект. Частота судорог последовательно увеличивается при каудальном < надключичном < межлестничном блоках и в среднем составляет 7-8/1000, и значительно меньше при аксиллярном и эпидуральном блоках - 0,1/1000. Предварительными исследованиями было показано, что предшествующее назначение бензодиазепинов уменьшает частоту судорог при внутривенном введении местного анестетика.
  Недавно проведенные исследования не выявили прямой связи между развитием гипотензии и судорожным синдромом. Угнетение сердечно-сосудистой деятельности может развиться одновременно с судорогами. Это состояние в начальных стадиях часто остается незамеченным, потому что судороги - явление, внешне более впечатляющее. Они отвлекают бдительность и внимание врача, маскируя другие симптомы системных токсических реакций.
  Введение адреналина совместно с МА увеличивает возможность токсического влияния на ЦНС путем снижения порога судорожной готовности. Состояние ацидоза ускоряет развитие возбуждения после применения МА. Теоретически можно предположить, что повышение pH (алкалоз) крови должно уменьшить диссоциацию анестезирующих препаратов, способствуя проникновению препаратов в клетку и повышению их токсичности. Однако на самом деле этого не происходит. Развитие метаболического алкалоза после введения гидрокарбоната натрия с последующим внутрисосудистым введением лидокаина вызывало снижение толерантности к препарату. Однако сердечно-сосудистые эффекты были менее выражены, чем при ацидозе.
  Лечение судорожных реакций должно включать в себя интубацию, вентиляцию 100% кислородом, введение тиопентала натрия и миорелаксантов. Добавление адреналина к раствору местного анестетика хотя и повышает токсичность раствора для ЦНС, снижая порог судорожной готовности, в то же время, при случайном внутрисосудистом введении препарата (при блокаде плечевого сплетения или при миграции катетера в сосуд во время эпидурального блока) позволяет диагностировать это осложнение уже на третьем миллилитре введения раствора местного анестетика.
  Клинические концентрации МА могут вызывать функциональные и структурные изменения в нервах за счет цитотоксического действия. Имеет значение точное место депонирования МА и наружная или внутренняя сторона мембраны периневрия задействована. Если МА скапливаются на наружной поверхности мембраны периневрия, изменения могут быть умеренными или совсем не выраженными. В норме гипертоничная эндоневральная жидкость становится гипотоничной, количество эндоневральной жидкости увеличивается, периневрий становится более проницаем для воды, тем самым жидкость еще больше увеличивает свое давление на волокно. Если же отложение МА происходит на внутренней поверхности периневрия, то развивается аксональная дегенерация. Большим повреждающим потенциалом наряду с эстерами обладают ощелаченные растворы лидокаина и растворы, содержащие адреналин. Риск интраневрального введения МА возрастает при блоке больших нервов у пациентов в состоянии наркоза или глубокой седатации.
  Токсичность местных анестетиков при субарахноидальном введении была пересмотрена в связи с развитием синдрома конского хвоста при использовании гипербарического раствора лидокаина. Клинические концентрации этого препарата могут вызвать длительную дозозависимую дисфункцию нервов, которая может быть необратимой даже при кратковременной экспозиции. Механизм повреждающего действия пока остается неясным, так как эти растворы не вызывают прямого повреждающего действия на аксон и не нарушают передачу импульса, натриевый механизм остается интактным. Возможно имеет место вовлечение других видов рецепторов.
  Выраженный болевой синдром может развиться после эпидурального введения больших объемов 2-хлорпрокаина, который в качестве консерванта содержит ЭДТА. ЭДТА образует хелатную связь с ионами кальция в мышечных волокнах, вследствие чего развивается выраженный мышечный спазм.
  При инфильтрационном введении МА могут вызывать дозозависимые цитотоксические эффекты, включая угнетение роста клеток, срок жизни, сократительную способность миоцитов, мионекроз, особенно при использовании адреналина и стероидов.
  Токсичность нового местного анестетика ропивакаина еще предстоит изучить. По структуре препарат схож с бупивакаином и мепивакаином. Он имеет ту же pН и силу связи с белками, что и бупивакаин, а по растворимости в липидах занимает промежуточное положение между лидокаином и бупивакаином. Клинические исследования демонстрируют равнозначность сенсорного и моторного блока при эпидуральном введении и блокаде плечевого сплетения, хотя моторный блок выражен чуть слабее. При случайном внутрисосудистом введении ропивакаин может вызывать судороги, но, в отличии от бупивакаина, не вызывает тяжелых дисритмий. Другие побочные эффекты ропивакаина предстоит изучить в будущем.