ГИДРОКСИЭТИЛКРАХМАЛ :
БЕЗОПАСЕН ИЛИ НЕТ?

Brian B. Warren, Marcel E. Duriex

  Гидкроксиэтилкрахмал (ГЭК) и альбумин - это два коллоидных раствора, наиболее часто используемых для возмещения ОЦК во время периоперационного периода. В идеале, выбор между этими двумя препаратами должен основываться только на оценке относительного риска и преимуществ применения того или иного препарата у каждого конкретного больного. Однако, экономические аспекты стали в последнее время значительно более важными в плане выбора медикаментозной терапии.
  В плане стоимости , ГЭК является весьма привлекательным, поскольку он значительно дешевле, чем альбумин. Например, в Медицинском Центре Университета штата Вирджиния , цена 1 дозы ( 500 мл) ГЭК составляет 43 доллара, а одна доза альбумина стоит 66 долларов. В течение года в данной клинике было использовано 536 л ГЭК и 422.5 л альбумина. Если считать эту величину средней по США, то ежегодная экономия от применения гидроксиэтилкрахмала составит более 50 миллионов долларов в год. Однако, экономические преимущества от использования ГЭК вместо альбумина в качестве коллоида для возмещения ОЦК должны оцениваться в связи с определенным риском побочных эффектов от применения ГЭК. В частности, обращают на себя внимание разнообразные эффекты ГЭК на систему гемокоагуляции. В настоящем исследовании представлен обзор фихико - химических и фармакологических свойств ГЭК, а также обзор возможных побочных эффектов, чтобы врач был информирован и делал осознанный выбор по использованию одного или другого коллоида.
  Первым коллоидом, использованным в клинике для возмещения ОЦК, был смешанный полисахарид, полученный из акации. Это произошло во время первой мировой войны. После него в клиническую практику были введены желатины, декстраны и синтетические полипептиды, однако все они давали достаточно высокую частоту анафилактоидных реакций, а также отрицательное действие на состему гемокоагуляции. Некоторые из них очень быстро элиминировались из сосудистого русла, а некоторые, наоборот, слишком долго остаются в организме. В 1963 году, Thompson и Walton предложили в качестве альтернативы гидроксиэтилкрахмал. (Thompson WL, , Walton RF. Blood changes, renal function and tissue storage following massive infusion of hydroxyethil starches (Fed Proc 1963; 22:640))

ФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Структура

  ГЭК синтезирован из амилопектина, который является одним из производных крахмала, полученного из кукурузы или сорго. Он состоит из субъединиц D - глюкозы, соединенных таким образом, что они образуют ветвистую структуру. Количество a 1-6 ветвей может варьировать и эта характеристика препарата носит название уровня разветвленности, то есть отношение количества ветвей к количеству субъединиц глюкозы. Реакция между окисью этилена и амилопектина в присуствии щелочного катализатора дает присоединение гидроксиэтильных групп ко 2,3 и 6 атомам углерода молекулы глюкозы. Эти гидроксиэтильные группы задерживают гидролиз вещества амилазой, таким образом, удлиняется время элиминации препарата из крови. Уровень упорядоченности (выражаемый количественно от нуля до единицы) указывает на фракцию молекул глюкозы, соединенных с гидроксиэтильной группой. Он может быть проконтролирован изменением продолжительности длительности реакции, а размер молекул может быть модифицирован путем кислого гидролиза основного препарата.
  В качестве примера, приведем такой препарат ГЭК, как Hespan (Du Pont Pharma, Wilmington, DE) . У этого препарата уровень упорядоченности составляет 0.7 (7 гидроксиэтильных групп на 10 единиц глюкозы) и уровень разветвленности примерно 1:20 (одна a 1-6 ветвь на 20 единиц глюкозы). Раствор, приготовляемый для клинического применения, содержит 6 граммов ГЭК на 100 мл физиологического раствора, осмолярность раствора составляет 310 мОмс/л и рН = 3.5 -7.0.

Молекулярная масса

  В зависимости от распределения молекулярной массы коллоиды делят на монодисперсные и полидисперсные. Монодисперсные коллоиды состоят из молекул, имеющих одну и ту же молекулярную массу, а полидисперсные коллоиды состоят из молекул с разной молекулярной массой. Например, альбумин является монодисперсным коллоидом, молекулярная масса молекул которого составляет 69 000 дальтон. Для полидисперсных коллоидов молекулярная масса может быть выражена через количество молекул, имеющих среднюю молекулярную массу (Mn, масса образца в граммах, деленная на общее количество молекул) или через среднюю молекулярную массу (Mw, массу средней молекулы). Эти числа могут быть очень различными, например, для ГЭК Mw равна 480 килодальтон (80% полимерных молекул между 30 и 2400 килодальтон), тогда как Mn равна 60 - 80 дальтон. Некоторые продукты фракционирования ГЭК находятся в стадии изучения, поскольку они могут селективно проходить через “поры” в эндотелии, которые образуются после воздействия различных повреждающих факторов. Таким образом, они могут предупредить утечку плазменных белков (в первую очередь альбумина) из внутрисосудистого во внесосудистое пространство, что приводит к значительным потерям ОЦК вследствие осмотического удаления воды из просвета сосудов. Примерами таких веществ служит penatastarch (Mw 280; Mn 120, диапазон молекулярной массы 10 - 1000 килодальтон) и pentafraction ( Mw 264; Mn 63; диапазон молекулрной массы от 50 до 1000 килодальтон. Оба вещества имеют уровень упорядоченности в 0.5, более низкий, чем стандартный ГЭК.

ФАРМАКОЛОГИЯ

  Гидроксиэтилкрахмал выводится их кровотока двумя способами: почечная экскреция и перераспределение. Третий путь - элиминация через желудочно - кишечный тракт, имеет очень малое практическое значение. Доминирующий механизм- почечная экскреция, сосотоит из двух фаз. Первая фаза наступает практически немедленно сразу после введения препарата, поскольку полимеры с молекулярной массой менее 59 килодальтон быстро элимиминируются путем клубочковой фильтрации. Вторая фаза клубочковой фильтрации более длительна и ее наступление зависит от скорости метаболизма ГЭК. Как было отмечено выше, наличие гидроксиэтилных групп в амилопектине замедляет ферментную деградацию ГЭК. Тем не менее гидролиз амилазой происходит, и активность амилазы сыворотки крови действительно возрастает после введения ГЭК. Как только продукт амилазного гидролиза будет иметь массу менее, чем 72 килодальтона, он может быть экскретирован почками. Второй механизм удаления препарата из кровотока называется перераспределение: выведение и временное хранение ГЭК в тканях. Через 24 часа 23% общей дозы препарата оказывается в интерстициальном пространстве.
  В результате этих процессов только 38% от начальной дозы остается внутри сосудистого русла через 24 часа после ее введения, тогда как 34% препарата оказывается в моче и 23% секвестрируется экстраваскулярно. Следовые количества ГЭК можно обнаружить в крови и через 17 - 26 недель после введения. Продолжительность возмещения объема с помощью ГЭК составляет примерно 24 часа, а 29-38% коллоида остается внутри сосудов и по окончании этого времени. Такая же продолжительность возмещения объема характерна и для альбумина.
  Для целей сравнения будет уместно порассуждать здесь и об альбумине. Альбумин создает 70-80% онкотического давления плазмы крови. Оставшая часть онкотического давления создается другими плазменными белками общим молекулярным весом в 150 килодальтон. Общее количество альбумина в организме составляет 4.5 - 5.0 г/кг, примерно треть из этого количества находится внутри сосудистого русла. Пять процентов всего альбумина крови в течение часа метаболизируются, таким образом, 90% всего циркулирующего пула альбумина каждый день обновляется. Синтез альбумина происходит в гепатоцитах, катаболизируется примерно 10% всего вещества за день, в основном в ретикулоэндотелиальной системе.
  ГЭК и альбумин являются примерно эквивалентными препаратами для возмещения ОЦК. Например, Lazgrove et al обследовали 10 послеоперационных больных, находящихся в критическом состоянии и наблюдали аналогичную гемодинамическую реакцию как на введение альбумина, так и на введение ГЭК. Однако, хотя ГЭК и альбумин имеют примерно одинаковые свойства в плане возмещения ОЦК, это не должно притянуть за уши мнение о том, что они абсолютно идентичны и по другим параметрам. Альбумин выступает в роли важного белка - переносчика для многих лекарственных препаратов, применяемых в анестезиологиии. К тому же он может использоваться, как маркер состояния питания больного и многих других физиологических функций. Хотя это мнение является спорным, считается, что при низкой концентрации альбумина в плазме лучше вводить альбумин, а не ГЭК для восполнения ОЦК.
  Два обстоятельства могут исключить использование альбумина. Первое - это доступность, это зависит от количества доноров, которое иногда бывает недостаточным. Второе - это лечение последователей свидетелей Иеговы, которые категорически отказываются от переливания им любых компонентов крови . В обоих ситуациях, применение гидроксиэтилкрахмала может быть предпочтительным.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

  Применение ГЭК сопровождается некоторыми побочными эффектами. Наиболее часто встречающиеся из них будут описаны в этом разделе, тогда как действие ГЭК на систему гемокоагуляции будет описано в следующей главе.

Анафилактоидные реакции.

  Известно, что анафилактические реакции развиваются у ранее сенсибилизированных людей в результате взаимодействий по типу антиген - антитело, для чего необходимо по крайней мере двукратное введение антигена. В противоположность этому, анафилактоидные реакции развиваются вследствие прямого действия препарата на тучные клетки и базофилы, в результате чего происходит выброс гистамина и других медиаторов (в клинике два типа этих реакций отдифференцировать практически невозможно). Ring and Messmer обследовали 16 405 больных, получавших ГЭК и выяснили, что у 14 из них наблюдались анафилактоидные раекции (частота составила 0,0085% , или 1 случай на 1200) . Эти реакции обычно слабо или умерненно выражены, только одна из них протекала тяжело. В двух случаях отмечалась умеренно интенсивная реакция на ГЭК по время операции (гипотония, дыхательные расстройства, озноб), больным вводили стероиды, циметидин и дифенилгидрамин, проводили ингаляции кислорода и вводили эфедрин для поддержки гемодинамики.
  Риск анафилактоидных реакций после введения альбумина составляет 0.011%, или примерно в восемь раз меньше, чем при использовании ГЭК.

Сывороточная амилаза

  Гиперамилаемия после введения ГЭК впревые была описана Kohler et al. В среднем наблюдается увеличение активности сывороточной амилазы до 201 ед/л, однако ее почечная экскреция уменьшается , вне зависимости от наличия или отсуствия патологии почек. Однако, выработка амилазы поджелудочной железы остается неизменной, также не отмечалось и повреждений поджелудочной железы. Снижение почечной элиминации амилазы происходит вследствие формирования высокомолекулярных комлпексов амилазы с молекулами ГЭК. Клубочковая фильтрация амилазы снижается , в результате чего повышается ее уровень в сыворотке. Концентрация амилазы в сыворотке остается значительно повышенной в течение 72 часов после введния ГЭК, поэтому данный параметр нельзя рассматривать, как диагностический маркер поражения пожделудочной железы в течение трех-пяти дней после применения ГЭК.

Зуд

  Тяжелый зуд иногда наблюдается при использовании ГЭК. Происходит перераспределение ГЭК в тканях, в результате чего препарат накапливается в мононуклеарах разных органов, накопление препарата в коже вызывает зуд. Поскольку этот зуд не является результатом выброса гистамина, то антигистаминные препараты в этом случае будут неэффективны, однако имеются сообщения, что при этом зуде эффективно местное применение капсаицина.

Другие побочные реакции

  Хотя побочные эффекты, перечисленные в данной главе, указываются производителем в документации к препарату (тошнота, рвота, лихорадка, озноб, увеличение околоушных слюнных желез, головные боли, миалгии и отек легких), в литературе нам не встретились публикации о том, что у больных отмечались такие реакции. Некоторые из них могут быть следствием умеренных анафилактоидных реакций или перегрузки объемом. Поскольку ГЭК не является производным крови человека, он не представляет опасности в плане передачи гемотрансфузионных инфекций. В противоположность ГЭК, альбумин получают из крови человека. Несмотря на то, что препарат пастеризуется (при 60 градусах в течение 10 часов), а донорская плазма проходит тщательное скрининговое исследование на предмет вируса иммунодефицита человека и вирусов гепатитов В и С, определенный риск все - таки существует. Обзор публикаций в системе medline за последние 30 лет показал, что не отмечено ни одного случая передачи вирусов через альбумин. В очень редких случаях альбумин может содержать такие загрязнители, как алюминий, никель или хром, накопление этих металлов может произойти у больных с нарушениями функции почек. Таких случаев для ГЭК описано не было.

ГИДРОКСИЭТИЛ -КРАХМАЛ И СИСТЕМА ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ

  ГЭК может влиять на процессы гемокоагуляции. Если имеются клинические проявления, то данное побочное действие становится очень важным. Ухудшение гемостаза в периоперационном периоде или индуцированная коагулопатия имеют очень серьезное значение для больного, вдобавок к этому возникают значительные экономические потери. В противоположность ГЭК, альбумин не считается препаратом, оказывающим действие на систему гемокоагуляции. Тем не менее, Johnson et al показали, что у больных с травматическим геморрагическим шоком, леченных ГЭК, может наблюдаться коагулопатия. Однако, эти больные получали до 3 литров растворов альбумина (150 граммов) в течение трех - пяти дней. Этот большой объем вводимых растворов снижает ценность исследования. Обзор публикаций в системе medline не вывил данных о коагулопатиях после применения альбуминов.
  Обзор литературы за последние 30 лет по вопросу об эффектах ГЭК дал нам противоречивые и весьма спорные данные. Мы обнаружили 18 статей, которые были классифицированы на три группы в соответствии с наблюдаемым действием на систему гемокоагуляции. К первой группе были отнесены те публикации, в которых не отмечалось влияния ГЭК на систему гемокоагуляции, во вторую группу вошли те статьи, в которых говорилось только об изменении лабораторных данных, а в третью группу отнесены статьи, где описывалось значительное клинически действие на систему гемокоагуляции. Каждая группа будет обсуждаться по отдельности. (Таблица 1)

Таблица 1. Исследования влияния гидроксиэтилкрахмала на систему гемостаза , сгруппированы в соотвествии с результатами.

  Римские цифры - факторы свертывания, АТ - агрегация тромбоцитов, ЧТВ - частичное тромбопластиновое время, ВФ - фактор Виллебранда, ПВ - протромбиновое время,
> - больше, < - меньше.

1 группа: без воздействия на систему гемокоагуляции вообще

  Шесть публикаций говорят о том, что ГЭК не оказывают никакого влияния на систему гемокоагуляции вообще. В двух исследованиях ГЭК сравнивали с альбумином, группа обследованных состояла из 40 - 60 больных после кардиохирургических операций. Исследования не выявили изменений в следующих параметрах гемокоагуляции : протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, концентрации фибриногена, фактора VIII, фактора Виллебранда, функции тромбоцитов, или такого косвенного параметра, как количество отделяемого по дренажной трубке из плевральной полости. В других исследованиях у 5 - 20 больных сравнивали действие на параметры свертывания крови гидроксиэтилкрахмала по сравнению с альбумином, когда их назначали во время операции, при этом не было отмечено изменений в вышеперечисленных параметров гемокоагуляции. В маленькой группе из 12 больных с септическим шоком, сравнивалось действие ГЭК с действием альбумина, опять же не было отмечено никакой разницы.
  Lastly, Gold et al провели исследование по следующей программе: случайным образом было выбрано 40 больных, которым производилось протезирование брюшного отдела аорты по поводу аневризмы, и которым вводили либо альбумин, либо ГЭК ( 1 г/кг) во время операции. Статистически достоверных отличий в таких параметрах, как частичное тромбопластиновое время, активированное время свертывания, протромбиновое время, количество тромбоцитов или время кровотечения, выявлено не было. Также не было выявлено разницы в кровопотере или количестве назначаемой больным эритроцитарной массы. Поскольку данное исследование проводилось по четкой программе, во время операций, больные были отобраны случайным образом, а также из - за того, что группа больных была значительной, к его результатом можно отнестись с большим вниманием, нежели к результатам исследований, описанных выше.

2 группа : действие только на лабораторные тесты, без клинических проявлений.

  Большинство исследователей утверждают, что ГЭК воздействует на систему гемокоагуляции. В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах были отмечены такие изменения, как понижение концентрации фактора VIII, фактора Виллебранда и фибриногена, а также увеличение таких параметров, как время кровотечения, частичного тромбопластинового времени практически сразу после внутривенного введения 500 - 1000 мл препаратов ГЭК, причем такие же изменения отмечались и в эксперименте на животных.

From: Anesth Analg 1997; 84: 206-12