Основная страница			В помощь практикующему врачу

Шифман Е.М., Куликов А.В., Заболотских И.Б.

Интенсивная терапия и анестезия при острой печеночной недостаточности в акушерстве

Проект клинических рекомендаций

Введение

Острая печеночная недостаточность (ОПечН) в акушерстве относится к одному из самых тяжелых осложнений у беременных женщин и постоянно привлекает к себе внимание исследователей различных специальностей [5,14,15,17,21,22,28]. Даже при физиологически протекающей беременности изменяется функциональное состояние печени, которое выражается в снижении уровня альбумина, антитромбина III, протеина С, протеина S, гаптоглобина, увеличении содержания щелочной фосфатазы, фибриногена, α1, α2-, β-глобулинов, церулоплазмина, трансферрина и желчных кислот [2,21,22]. Концентрации билирубина, АСТ, АЛТ и ГГТП во время беременности не изменяются и используются при диагностике печеночной дисфункции. Измененные печеночные тесты встречаются в 3-8% всех беременностей [14,15,17,21,22].

Изменения биохимических параметров при физиологической беременности

Основные причины ОПечНв акушерстве весьма разнообразны. Их традиционно разделяютна связанные и несвязанные с беременностью [21,22] .

К причинам ОПечН, связанным с беременностью, относятся:

• Чрезмерная рвота беременных (hyperemesis gravidarum).
• Внутрипеченочный холестаз беременных (Intrahepatic cholestasis in pregnancy).
• Поражение печени, связанное с преэклампсией.
• HELLP-синдром.
• Острый жировой гепатоз беременных (ОЖГБ - Acute fatty liver - AFL).

Поражения печени, не связанные с беременностью:

• Существовавшие ранее заболевания печени (аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона, нецирротическая портальная гипертензия, хронический вирусный гепатит В и С, цирроз печени).
• Болезни печени, которые возникают или усиливаются в течение беременности: холелитиаз, синдром Budd-Chiari, гепатит Е, вирус простого герпеса.
• Другие заболевания печени – острый вирусный гепатит, токсический гепатит, лекарственный гепатит.

Безусловно, основное внимание уделяется таким причинам ОПечН как преэклампсия, HELLP-синдром и ОЖГБ, поскольку они определяют высокие показатели материнской и перинатальной смертности, имеют много общего в патогенезе и тактике лечения.Основная характеристика поражений печени во время беременности представлена в табл.1.

Таблица 1
Характеристика основных вариантов поражения печени во время беременности

Примечание: АЛТ - аланинаминтрансфераза, АСТ - аспаратаминотрансфераза, ЩФ - щелочная трансфераза, ГГТП - гамма-глутаматтранспептидаза, ЛДГ – лактатдегидрогеназа, LCHAD - long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, ДВС-диссеминированное внутрисосудистое свертывание, ПТ – протромбиновое время

Преэклампсия и HELLP-синдром.

Одним из таких серьезных поражений печени, связанных с беременностью, является HELLP-синдром (термин впервые предложен в 1982 году L.Weinstein) [40]. Данный акроним включает: Hemolysis - свободный гемоглобин в сыворотке и моче, ElevatedLiverenzimes - повышение уровня АСТ, АЛТ, и LowPlatelets – тромбоцитопения. В зависимости от набора признаков выделяют полный HELLP-синдром и парциальные его формы: при отсутствии гемолитической анемии развившийся симптомокомплекс обозначают как ELLP-синдром, а только при тромбоцитопении - LP-синдром.Парциальный HELLP-синдром, в отличие от полного, характеризуется более благоприятным прогнозом [12]. Поскольку в подавляющем большинстве случаев (до 80-90%) тяжелая преэклампсия и HELLP-синдром сочетаются друг с другом [9,24] и рассматриваются как единое целое, то мы объединили их в один раздел.

Частота HELLP-синдрома в общей популяции беременных женщин составляет 0,5-0,9%, а при тяжелой преэклампсии и эклампсии он встречается в 10-20% случаев. В 70% случаев развивается во время беременности (в - 10% - до 27 недели, в 50% - 27-37 недель, и в 20% - после 37 недели). В 30% случаев HELLP-синдром проявляет себя в течение 48 ч после родов и это еще раз, как и в случае с послеродовой эклампсией, свидетельствует о том, что женщины с тяжелой преэклампсией должны активно наблюдаться и получать весь комплекс интенсивной терапии не менее 48 ч после родоразрешения [38]. Интересный факт: в 10-20% его развитие не сопровождается артериальной гипертензией и протеинурией, что еще раз свидетельствует о более сложных механизмах формированияHELLP-синдрома, чем только преэклампсия. Избыточная прибавка массы тела и отеки предшествуют развитию HELLP-синдрома в 50% случаев. HELLP-синдром относится к одному из самых тяжелых вариантов поражения печени и острой печеночной недостаточности, связанной с беременностью: перинатальная смертность достигает 34%, а летальность у женщин до 25% [13,14,18,25,32].

В патогенезе HELLP-синдрома много общего с патогенезом преэклампсии, ДВС-синдрома и ОЖГБ, что и находит свое отражение как в клинических проявлениях и лабораторных признаках, так и в морфологической картине поражения печени. К таким механизмам относятся нарушение тонуса и проницаемости сосудов (вазоспазм, капиллярная утечка), активация нейтрофилов, дисбаланс цитокинов (увеличены IL-10, IL-6-рецептор, и TGF-beta3, а CCL18, CXCL5, и IL-16 значительно уменьшены), отложение фибрина и микротромбообразование в сосудах микроциркуляции, увеличение ингибиторов активаторов плазминогена (PAI-1) [41], нарушение метаболизма жирных кислот (дефицит длинной цепи 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD), характерное для жирового гепатоза [34,39]. Огромное значение в развитии HELLP-синдрома имеет антифосфолипидный синдром [6] и другие варианты тромбофилий, различные генетические аномалии, играющие роль и в развитии преэклампсии. К таким аномалиям относятся связанные с нарушением липидного обмена (LPL, ApoE, LCHAD), оксидативным стрессом (EPHX, GSTP1, CYP1A1, SOD), иммунологической дезадаптацией (HLA-G, TNF-?, IL-1, IL-10, CD14-рецептор, CTLA-4), гемостатическими нарушениями (FVL, MTHFP, протромбин, CBS, PAI-1,GP-IIIA, FXIII, FXVII, фибриноген), плацентарными нарушениями (STOX1, SERPINA3, ACVR2, IGF-I, IGF-II), нарушениями ремоделирования сосудов и ангиогенеза (AGT, ACE, AT1R, Ренин, PRCP, eNOS, ET-1, ER, Flt-1, ENG, VEGF, PIGF) [27].

HELLP-синдром может повториться в последующей беременности в 19% случаев, а преэклампсия - в 43%. [13]. Для уточнения этиологического фактора в развитии HELLP-синдрома и профилактики осложнений необходимо генетическое исследование для выявления тромбофилии или антифосфолипидного синдрома [38].

Лабораторная диагностика HELLP-синдрома и оценка степени тяжести основана на критериях Tennessee, которые включают только одну степень тяжести – максимальную: тромбоциты < 1000009/л, АСТ > 70 ЕД/л, ЛДГ > 600 ЕД/л. По критериям Mississippi выделяют три класса тяжести HELLP-синдрома: 1 класс - тромбоциты < 500009/л, АСТ, АЛТ > 70 ЕД/л, ЛДГ > 600 ЕД/л, 2 класс - тромбоциты 50000-1000009/л, АСТ, АЛТ > 70 ЕД/л, ЛДГ > 600 ЕД/л, 3 класс - тромбоциты 100000-1500009/л, АСТ, АЛТ 40-70 ЕД/л, ЛДГ > 600 ЕД/л [13].

К прочим признакам HELLP-синдрома относятся [13]: боли в животе как проявление растяжения капсулы печени и интестинальной ишемии, увеличение продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФФ), как отражение ДВС-синдрома, снижение уровня гемоглобина, метаболический ацидоз, увеличение уровня непрямого билирубина, ЛДГ и обнаружение обломков эритроцитов (шизоциты) в мазке крови как отражение гемолиза. Гемоглобинемия и гемоглобинурия макроскопически выявляются лишь у 10% пациенток с HELLP-синдромом. Ранним и специфическим лабораторным признаком внутрисосудистого гемолиза является низкое содержание гаптоглобина (менее 1,0 г/л).

Помимо определения АСТ и АЛТ к ранним признакам поражения печени относится определение глутатионS-трансферазы (GST-a1 или α-GST) [13].

К важнейшим предикторам и критериям тяжести HELLP-синдрома, безусловно, относится и тромбоцитопения, прогрессирование и степень выраженности которой прямо коррелирует с геморрагическими осложнениями и тяжестью ДВС-синдрома [42].

О важности своевременной диагностики признаков поражения печени во время беременности говорит и то, что в проведенных исследованиях «PIERS» (Preeclampsia Integrated Estimate of RiSk) [24] среди многих критериев тяжелой преэкламсии, достоверную прогностическую значимость в отношении неблагоприятного исхода для матери показали такие признаки, как боль в груди, одышка, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных ферментов, HELLP-синдром и уровень креатинина более 110 мкмоль/л. Неблагоприятный перинатальный результат был связан с уровнем диастолического АД более 110 мм рт.ст. и отслойкой плаценты.

Материнские осложнения. HELLP-синдромавесьма серьезны и их частота изменяется в зависимости от степени тяжести и формы (полный или парциальный). К ним относятся ДВС-синдром 5-56%, отслойка плаценты 9-20%, острая почечная недостаточность7-36% как следствие внутрисосудистого гемолиза, ДВС-синдрома и гипоксии. Массивный асцит встречается в 4-11%, отек легких в 3-10%. Частота внутримозговых кровоизлияний колеблется от 1,5 до 40% случаев и прямо зависит от степени тяжести коагулопатии (тромбоцитопения, дефицит факторов протромбинового комплекса). Реже встречаются эклампсия 4-9%, отек головного мозга 1-8%, подкапсульная гематома печени 0,9-2,0% и разрыв печени 1,8 [13,25]. Последние варианты поражения печени и обусловливают такой метод лечения этой патологии, как трансплантация печени [43].

К перинатальным осложнениям HELLP-синдрома относятся задержка развития плода 38-61%, преждевременные роды 70%, тромбоцитопения новорожденных 15-50%, респираторный дистресс-синдром 5,7-40%, а перинатальная смертность варьирует от 7,4 до 34% [13].

Перечисленные выше осложнения убедительно показывают, что особое значение в успешном исходе при HELLP-синдроме, также как и при преэклампсии, имеет ранняя диагностика и своевременное родоразрешение.

Дифференциальный диагноз HELLP синдрома весьма непрост. К заболеваниям, с которыми необходимо дифференцировать HELLP-синдром относятся гестационная тромбоцитопения, острая жировая дистрофия печени, вирусный гепатит, холангит, холецистит, инфекция мочевых путей, гастрит, язва желудка, острый панкреатит, иммунная тромбоцитопения, дефицит фолиевой кислоты, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром [13,18,25].

Дифференциальная диагностика связанных с беременностью микроангиопатий представлена в табл. 2.

Таблица 2
Дифференциальная диагностика микроангиопатий, связанных с беременностью

ГУС -гемолитико-уремический синдром; ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; СКВ –системная красная волчанка; АФС –антифосфолипидный синдром; ОЖГБ – острый жировой гепатоз беременных.

Лечебная тактика. При развитии и прогрессировании тромбоцитопении во время беременности необходимо тщательное наблюдение за минимальными проявлениями преэклампсии (протеинурия, артериальная гипертензия) и печеночной дисфункции (билирубин, уровень ЛДГ, АСТ, АЛТ, гаптоглобин). Следует помнить, что только своевременный диагноз и родоразрешение могут предотвратить развитие фатальных осложнений.

Нужно учитывать, что клиническая картина HELLP-синдрома может разворачиваться стремительнои необходимо быть готовым к самым различным вариантам течения.Принципиально выделяют три варианта лечебной тактики у пациенток с HELLP-синдромом [8,13]:

1. При сроке беременности более 34 недель – срочное родоразрешение. Выбор способа родоразрешения определяется акушерской ситуацией.
2. При сроке беременности 27-34 недели при отсутствии угрожающих жизни признаков (кровотечение, ОПН, внутримозговое кровоизлияние, ДВС-синдром, тяжелая преэклампсия, эклампсия) возможно пролонгирование беременности до 48 ч для стабилизации состояния женщины и подготовки легких плода кортикостеройдами. Способ родоразрешения – операция кесарева сечения.
3. При сроке беременности менее 27 недель и отсутствии угрожающих жизни признаков (см. выше) возможно пролонгирование беременности до 48-72 ч. В этих условиях также применяются кортикостеройды. Способ родоразрешения – операция кесарева сечения.

Варианты консервативного ведения женщин с HELLP-синдромом более 24 ч подвергаются серьезной критике, т.к. это может сопровождаться развитием тяжелых материнских и перинатальных осложнений, да и условия для такой тактики на практике встречаются крайне редко [3,13].

Терапия кортикостероидами у женщин с HELLP-синдромом (бетаметазон 12 мг через 24 ч, дексаметазон – 6 мг через 12 ч, или режим большой дозы дексаметазона -10 мг через 12 ч) используемая как до, так и после родоразрешения не показала своей эффективности для предотвращения материнских и перинатальных осложнений HELLP-синдрома [8,23]. Единственные эффекты применения кортикостеройдов – увеличение количества тромбоцитов у женщины и меньшая частота тяжелого РДС у новорожденных. Кортикостеройды назначаются при количестве тромбоцитов менее 50000x10⁹/л.

Терапия преэклампсии. При развитии HELLP-синдрома на фоне тяжелой преэклампсии и/или эклампсии в обязательном порядке проводится терапия магния сульфатом в дозе 2 г/ч внутривенно и гипотензивная терапия – приАД выше 160/110 мм рт.ст. Терапия преэклампсии должна продолжаться как минимум 48 ч после родоразрешения[13,38].

Коррекция коагулопатии. Заместительная терапия компонентами крови (СЗП, криопреципитат, эритроцитарная масса, тромбомасса, рекомбинантный VII фактор, концентрат протромбинового комплекса) может потребоваться в 32-93% случаев HELLP-синдрома, осложненного кровотечением и ДВС-синдромом. При развитии коагулопатического кровотечения показана терапия антифибринолитиками (транексамовая кислота 15 мг/кг.) Применение гепарина противопоказано [3,5,8,13]. При количестве тромбоцитов более 50000x10⁹/л и отсутствии кровотечения профилактически тромбоцитарная масса не переливается. Показания к трансфузии тромбоцитарной массы возникают при количестве тромбоцитов менее 20000x10⁹/л и предстоящем родоразрешении. [3,5,8,13]. Для восстановления факторов протромбинового комплекса используется витамин К 2-4 мл.

Некоторые особенности применения компонентов и факторов свертывания крови при острой кровопотере представлены ниже:

Преимущества факторов концентратов факторов свертывания:

• Возможность немедленного введения
• Иммунологическая и инфекционная безопасность
• Уменьшается количество препаратов заместительной терапии (СЗП, криопреципитат, тромбоцитарная масса, эритроциты).
• Снижение частоты посттрансфузионного повреждения легких (TRALI)
• Вводятся физиологические антикоагулянты (Протромплекс-600)

Нет никакой доказательной базы в отношении гемостатического эффекта у этамзилата натрия, викасола и хлорида кальция.

Шкала диагностики явного (с кровотечением) ДВС-синдрома

Есть ли у пациента заболевание, соответствующее ДВС-синдрому? Если да, то переходим к шкале:

При сумме баллов более 5 – абсолютные показания для проведения заместительной терапии компонентами крови и факторами (концентратами) свертывания крови.

Инфузионная терапия. Единого рецепта проведения инфузионной терапии при острой печеночной недостаточности нет, в подавляющем большинстве случаев ее состав и объем носят симптоматический характер. Необходимо корригировать электролитные нарушения полиэлектролитными сбалансированными растворами (Рингер, Стерофундин, Йоностерил), при развитии гипогликемии может потребоваться инфузия растворов глюкозы, при гипоальбуминемии менее 20 г/л – инфузия альбумина 10%-400 мл, 20%- 200 мл, при артериальной гипотонии – синтетические коллоиды (желатин, ГЭК). Необходим контроль за темпом диуреза и оценка тяжести печеночной энцефалопатии для профилактики отека головного мозга и отека легких. В целом на фоне тяжелой преэклампсии инфузионная терапия носит ограничительный характер – кристаллоиды до 40-80 мл/ч [38]. В отдельных случаях: при развитии массивного внутрисосудостого гемолизаинфузионная терапия имеет свои особенности, изложенные ниже.

Лечение массивного внутрисосудистого гемолиза. При установлении диагноза массивного внутрисосудистого гемолиза (свободный гемоглобин в крови и моче) и отсутствии возможности немедленного проведения гемодиализа консервативная тактика может обеспечить сохранение функции почек [3]. При cохраненном диурезе - более 0,5 мл/кг/ч немедленно начинают введение 4% гидрокарбоната натрия 200 мл для купирования метаболического ацидоза и предотвращения образования солянокислого гематина в просвете канальцев почек.

Далее начинают внутривенное введение сбалансированных кристаллоидов (натрия хлорид 0,9%, р-р Рингера, Стерофундин, Йоностерил) из расчета 60-80 мл/кг массы тела со скоростью введения до 1000 мл/ч. Параллельно проводится стимуляция диуреза салуретиками – фуросемид 20-40 мг дробно внутривенно для поддержания темпа диуреза до 150-200 мл/ч. Индикатором эффективности проводимой терапии будет снижение уровня свободного гемоглобина в крови и моче. На фоне такой инфузионной терапии может ухудшаться течение преэклампсии, но, как показывает опыт, подобная тактика позволит избежать формирования острого канальцевого некроза и ОПН.

При развитии артериальной гипотонии начинается внутривенная инфузия синтетических коллоидов (ГЭК или модифицированного желатина) в объеме 500-1000 мл, а далее и инфузия норадреналина 0,1 до 0,3 мкг/кг/мин или дофамина 5-15 мкг/кг/ч для поддержания АДсист. более 90 мм рт.ст.

В динамике проводится оценка цвета мочи, содержания свободного гемоглобина в крови и моче, темп диуреза.

В случае подтверждения олигурии (темп диуреза менее 0,5 мл/кг/ч в течение 6 ч после начала инфузионной терапии, стабилизации АД и стимуляции диуреза 100 мг фуросемида) нарастании уровня креатинина в 1,5 раза, либо снижение клубочковой фильтрации >25% (или уже развития почечной дисфункции и недостаточности – стадии «I» или «F» по классификации RIFLE, стадии 3 по классификации AKIN) необходимо ограничить объем вводимой жидкости до 600 мл/сут. и начинать проведение почечной заместительной терапии (гемофильтрация, гемодиализ).

Метод анестезии при родоразрешении. При коагулопатии: тромбоцитопении (менее 100*109), дефиците плазменных факторов свертывания (МНО более 1,5, фибриноген менее 1,0 г/л, АПТВ более 1,5 от нормы) оперативное родоразрешение необходимо проводить в условиях общей анестезии, поскольку при таком состоянии системы гемостаза регионарная анестезия противопоказана [8,13,18,25]. Для проведения общей анестезии при операции кесарева сечения могут быть использованы такие препараты как кетамин, фентанил, севофлюран.

Острый жировой гепатоз беременных (ОЖГБ) (Acute fattyliver of pregnancy).

Первое упоминание об острой жировой дистрофии печени у женщины, умершей в послеродовом периоде, относится к 1857 г. ОЖГБ как нозологическая форма был впервые описан в 1940 г. H. L. Sheehan [36,37], который назвал это заболевание острой желтой акушерской атрофией печени и дал его подробное описание. Летальность при ОЖГБ, согласно первым сообщениям, составляла 90—100%. Потенциально смертельное поражение печени во время беременности - ОЖГБ встречается с частотой 1:13000 беременностей. Этиология ОЖГБ до конца неизвестна, неизвестна и связь с географическими или этническими особенностями. ОЖГБ развивается преимущественно в сроки 32-36 недель. Высокая летальность при ОЖГБ отмечалась до 1970 года - 70-80%, а в настоящее время составляет 18-25%. Перинатальная смертность также снизилась с 85% до 23%. К факторам риска развития ОЖГБ относятся врожденный дефицит LCHAD, первая беременность, многократная беременность (у пациенток с ОЖГБ до 25%), преэклампсия (у пациенток с ОЖГБ до 50%) и беременность плодом мужского пола (в 3 раза чаще) [14,15,16,19,21,22,28].

Этиология и патогенез. Жир накапливается в печени вследствие избыточного поступления в печень свободных жирных кислот (СЖК), снижения скорости ?–окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов, избыточного образования и всасывания СЖК в кишечнике, снижения синтеза липопротеинов разной плотности в самой печени и функциональной печеночной недостаточности, обусловленной заболеванием печени. Нормальное содержание жира в печени не превышает 5%, а при ОЖГБ увеличивается до 13-19%. Большое значение для развития стеатогепатоза имеет инсулинорезистентность [16,19].

В настоящее время установлена одна из основных причин ОЖГБ – генетический митохондриальный дефект ?-окисления жирных кислот: дефицит ферментной длинной цепи 3-hydroxyacyl-CoA дегидрогеназы (LCHAD) [34] у плода –мутации G1528C и E474Q, а также нарушении обмена жирных кислот в плаценте. У гетерозиготной матери и гомозиготного плода (встречается у одного из пяти плодов у женщин с ОЖГБ) это приводит к избыточному поступлению токсических метаболитов жирных кислот от плода в кровоток матери и поражению печени [14,15,16,21,22,], что и обусловливает необходимость родоразрешения, как основного этиопатогенетического метода лечения. Измененный гормональный фон во время беременности также может приводить к нарушению метаболизма жирных кислот [16,19].

Патологическая анатомия. Макроскопически печень при ОЖГБ имеет ярко-желтую окраску, при микроскопическом исследовании гепатоциты выглядят набухшими, с мелкими и крупными каплями жира в цитоплазме и центрально расположенными ядрами (рис.6). Печеночная архитектоника не нарушена. Морфологической особенностью этой патологии является отсутствие некроза гепатоцитов и воспалительной инфильтрации стромы, что позволяет дифференцировать ОЖГБ от других заболеваний печени и прежде всего – от острого вирусного гепатита [14,15,16,19].

Клинические проявления. Одна из проблем ОЖГБ - сложность постановки диагноза на дожелтушной стадии. В это время появляются такие симптомы, как слабость, астения, зуд – до 60%, боль в эпигастрии или правом подреберье – 40-60%, тошнота и рвота – 50-60%, сочетание ОЖГБ и преэклампсии отмечено в 50% случаев. Верификация диагноза на ранних стадиях ОЖГБ возможна только при биопсии печени.
В дальнейшем развивается желтуха – более 70% случаев, асцит – 40%, лихорадка – 45%, головная боль – 10% и такие тяжелейшие осложнения, как желудочно-кишечное кровотечение – 20-60%, ОПН – 50%, ДВС-синдром – 55%, печеночная энцефалопатия – 60-80% и острый панкреатит [14,15,16,19].
Лабораторные изменения при ОЖГБ: лейкоцитоз (до 20 000—30 000 в мкл), повышение активности аминотрансфераз сыворотки в 3-10 раз, активности щелочной фосфатазы сыворотки в 5-10 раз, уровня билирубина. Отмечается гипераммониемия, гипогликемия (часто остается нераспознанной), снижение содержания аминокислот в сыворотке, увеличение протромбинового времени и тромбоцитопения [14,15,16,19].

Для постановки диагноза ОЖГБ также используются МРТ и ультразвуковое исследование печени, но эти изменения не совсем специфичны и окончательный диагноз возможен только после биопсии.

Лечебная тактика. При ОЖГБ своевременное родоразрешение является важнейшим лечебным мероприятием, позволяющим прервать патологическое накопление жировых включений в гепатоцитах [14,15,16,19]. Именно благодаря своевременной диагностике и, соответственно, родоразрешению в настоящее время материнская и перинатальная смертность при ОЖГБ значительно уменьшилась. Ни один источник литературы не указывает на преимущественный способ родоразрешения при ОЖГБ – оперативное или консервативное, вся тактика определяется только акушерской ситуацией [16,19].

Все варианты медикаментозного лечения неалкогольного жирового гепатоза (стеатогепатоза) имеют значение при длительном, хроническом использовании (снижение веса, коррекция инсулинорезистентности, гипертриглицеридемии (клофибрат, гемфиброзил, аторвастатин, правастатин, пентоксифиллин, ингибиторы АПФ, витамин Е, урсодеоксихолиевая кислота) [14,15,16,17,19,21,22], а не в такой острой ситуации, как во время беременности. Интенсивная терапия ОЖГБ также как и при любом другом варианте острой печеночной недостаточности носит симптоматический характер.

Холестатическийгепатоз беременных (Intrahepaticcholestasisinpregnancy) (ХГБ)

Частота холестатическогогепатоза беременных или внутрипеченочногохолестаза беременных колеблется от 1:1000 до 1:10000. Наиболее широко ХГБ распространен в странах Азии, Южной Америки и Скандинавских странах [30]. К факторам риска также относятся перенесенный ХГБ в предыдущей беременности, возраст более 35 лет, многорожавшие, прием гормональных контрацептивов, вспомогательные репродуктивные технологии. В 80% случаев ХГБ развивается после 30 недели беременности, но есть единичные указания на его начало и с 8 недели [11,20,29,33].

Этиология и патогенез ХГБ до конца не ясны и к основным причинам развития этого осложнения относятся эффекты гормонов (эстрогенов и прогестерона), генетические мутации транспортных белков в гепатобилиарной системе, связанных с обменом желчных кислот (ABCB4 (MDR3), N591S, V444A, E279G, D482G, ABCC2, NR1H4) [29,30], низкий уровень потребления селена, инфекции (гепатит С, пиелонефрит), прием антибиотиков, повышенная проницаемость кишечника и даже сезонные колебания – летом ХГБ встречается чаще [11]. Поражение плода и плаценты при ХГБ также связывают с высоким уровнем желчных кислот [31,33].

Патологическая анатомия. При гистологическом исследовании печени в расширенных желчных капиллярах выявляют зеленовато-коричневые цилиндры, состоящие из сгустков желчи. Наиболее частая локализация желчных цилиндров отмечается в центре печеночных долек. В цитоплазме гепатоцитов визуализируется скопление желчи в виде капель и зерен, иногда желчь прокрашивает всю цитоплазму клеток (рис.7). Длительно существующийхолестаз может приводить к пролиферации желчных капилляров и протоков портальных трактов, деструкции желчных путей, развитию перидуктального воспаления и фиброза.

Основные симптомы ХГБ: кожный зуд, преимущественно затрагивающий ладони, подошвы и другие участки тела, желтуха у женщин с ХГБ развивается в 10-15% случаев и носит умеренный характер (до 100,0 мкмоль/л), стеаторрея. Одним из последствий стеаторреи может быть дефицит витамина К и увеличение протромбинового времени. К общим симптомам относятся снижение аппетита, недомогание и умеренные боли в животе. В целом течение ХГБ для матери достаточно благоприятное и нормализация клинических симптомов и биохимических изменений происходит в сроки от 3-5 суток до 3-4 недель после родов [11,31,33].

Гораздо серьезнее ситуация с состоянием плода. В связи с увеличенным риском антенатальной гибели плода у женщин с ХГБ частота преждевременных родов (до 37 нед.) достигает 60%. Мекониальное окрашивание амниотической жидкости встречается в 27% случаев, брадикардия у плода в 14%, дистресс плода в 21-44% и антенатальная гибель плода в 0,4-4,1%. Высока частота РДС новорождённых - 28,7%. Многие исследования указывают на прямую связь тяжести осложнений и уровня желчных кислот у матери [11,20,31].

Лабораторная диагностика основана на повышении уровня ЩФ, ГГТП, умеренном повышении билирубина (менее 100 мкмоль/л), АСТ, АЛТ и желчных кислот (более 10 мкмоль/л).

Ультразвуковая диагностика и биопсия печени при ХГБ мало информативны.

Лечебная тактика при ХГБ хорошо известна: основными препаратами являются производные урсодеоксихолевой кислоты в дозе от 8 до 15 мг/кг/день в течение 1-4 недель. Прочие препараты (холестирамин, S-аденозил-L-метионин, дексаметазон) значительно уступают производным урсодеоксихолиевой кислоты по эффективности уменьшения кожного зуда и нормализации биохимических показателей. При этом любой вариант терапии вне зависимости от влияния на состояние матери не улучшает эмбриональные результаты. При наличии стеаторреи используется витамин К 2-4 мл/день [10,11,20,21,33,35].

Учитывая, что у женщин с ХГБ в настоящее время невозможно прогнозировать состояние плода, проводимое лечение не влияет на состояние плода и существует высокий риск антенатальной гибели плода, родоразрешение проводится в сроке 37-38 недель и это скорее общепринятая практика, поскольку никаких доказательных данных, чтобы поддержать или опровергнуть это утверждение, нет [11,20,35].

Список литературы

1. Анализ причин материнской смертности: Руководство для врачей. /Под ред. проф. А.П.Милованова М: МДВ; 2008.
2. Кристофер Ф.С., Гертье Ф. М. Физиологические изменения, связанные с беременностью// Updatein Anaesthesia. –1999.
3. Куликов А.В., Егоров В.М., Обоскалова Т.А., с соавт. Современная тактика интенсивной терапии при HELLP-синдроме //Здравоохранение Урала. –2002.-№ 6. –С. 9-11.
4. Николаева Е.И., Бобкова М.В. HELLP-синдром или острый жировой гепатоз беременных? Мед.помощь 1994; 2: 23-6.
5. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. /Петрозаводск.:Изд-во «ИнтелТек», 2002.-429 с.
6. AshersonR.A., Galarza-MaldonadoC., Sanin-BlairJ. TheHELLPsyndrome, antiphospholipidantibodies, andsyndromes. Clin Rheumatol. 2008 Jan;27(1):1-4.
7. Barton J.R., Riely C.A., Adamec T.A., Shanklin D.R., Khoury A.D., Sibai B.M. Hepatic histopathologic condition does not correlate with laboratory abnormalities in HELLP syndrome (hemolisis, elevated liver enzymes, and low platelet count) Am J Obstet Gynecol. 1992 Dec; 167(6): 1538-43.
8. Beucher G, Simonet T, Dreyfus M. Management of the HELLP syndrome. Gynecol Obstet Fertil. 2008 Dec;36(12):1175-90.
9. Ducarme G., Bernuau J., Luton D. Liver and preeclampsia Ann Fr Anesth Reanim. 2010 Apr;29(4):e97-е103.
10. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009 Aug;51(2):237-67.
11. Geenes V. Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy World J Gastroenterol. 2009 May 7; 15(17): 2049–2066.
12. Haddad Z., Kaddour C. Partial and complete HELLP, does the difference matter? J Obstet Gynaecol Res. 2008 Apr;34(2):291.
13. Haram K., Svendsen E., AbildgaardU. The HELLP syndrome: Clinical issues and management. A BMC Pregnancy Childbirth. 2009; 9: 8.
14. Hay J.E. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008 Mar;47(3):1067-76
15. Hepburn I.S., Schade R.R. Pregnancy-associated liver disorders. Dig Dis Sci .2008 Sep;53(9):2334-58
16. Ibdah J. A. Acute fatty liver of pregnancy: An update on pathogenesis and clinical implications World J Gastroenterol 2006 December 14; 12(46): 7397-7404
17. Joshi D., James A., Quaglia A., Westbrook R.H., Heneghan M.A. Liver disease in pregnancy. Lancet. 2010 Feb 13;375(9714):594-605.
18. Kirkpatrick C.A. The HELLP syndrome. Acta Clin Belg. 2010 Mar-Apr;65(2):91-7.
19. Ko H.H., Acute fatty liver of pregnancy Can J Gastroenterol. 2006 January; 20(1): 25–30.
20. Kondrackiene J. Kupcinskas L. Intrahepatic cholestasis of pregnancy-current achievements and unsolved problems World J Gastroenterol. 2008 October 14; 14(38): 5781–5788.
21. Lee N.M., Brady C.W. Liver disease in pregnancy. World J Gastroenterol. 2009 Feb 28;15(8):897-906.
22. Mackillop L., Williamson C. Liver disease in pregnancy. Postgrad. Med. J. 2010 Mar;86 (1013) :160-4.
23. Matchaba P.T., Moodley J. WITHDRAWN: Corticosteroids for HELLP syndrome in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3): CD002076.
24. Menzies J., Magee L.A., Macnab Y.C. e al. Current CHS and NHBPEP criteria for severe preeclampsia do not uniformly predict adverse maternal or perinatal outcomes. Hypertens Pregnancy. 2007;26(4):447-62.
25. MihuD., CostinN., MihuC.M., SeiceanA., CiorteaR. HELLPsyndrome – amultisystemic disorder. JGastrointestinLiverDis. 2007 Dec;16(4):419-24.
26. Minakami H., Tamada T. Hepatic histopathologic characteristics in HELLP syndrome (hemolisis, elevated liver enzymes, and low platelet count) Am J Obstet Gynecol. 1993 Nov; 169(5): 1357-8.
27. Mutze S., Rudnik-Schoneborn S., Zerres K., Rath W. Genes and the preeclampsia syndrome J. Perinat. Med. 36 (2008) 38–58
28. Panther E., Blum H.E. Liver diseases in pregnancy. Dtsch Med Wochenschr. 2008 Oct;133(44):2283-7.
29. Pathak B., Sheibani L., Lee R.H. Cholestasis of Pregnancy. Obstet Gynecol Clin. North Am. 2010 Jun;37(2):269-282.
30. Pauli-Magnus C., Meier P.J., Stieger B. Genetic determinants of drug-induced cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Semin Liver Dis. 2010 May;30(2):147-59.
31. Perin E., Cacciaguerra G., Driul L., Marchesoni D. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: diagnosis and obstetric management.. Minerva Ginecol. 2010Apr;62(2):97-104.
32. Pokharel S.M., Chattopadhyay S.K., Jaiswal R., Shakya P. HELLP syndrome—a pregnancy disorder with poor prognosis. Nepal Med Coll J. 2008 Dec;10(4):260-3.
33. Pusl T., Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 26.
34. Rakheja D., Bennett M.J., Rogers B.B. Long-chain L-3-hydroxyacyl-coenzyme a dehydrogenase deficiency: a molecular and biochemical review. Lab Invest. 2002 Jul;82(7):815-24.
35. RoyalCollege of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Obstetric cholestasis. London (UK): RoyalCollege of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG); 2006 Jan. 10 p. (Guideline; no. 43).
36. Sheehan H.L. The pathology of acute yellow atrophy and delayed chloroform poisoning. J. Obstet Gyneco Br Emp 1940; 47: 49-62
37. Stander H.J., Cadden JF. Acute yellow atrophy of the liver in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1934; 28: 61-69
38. Tuffnell D.J., Shennan A.H., Waugh J.J., Walker J.J. The management of severe pre-eclampsia/eclampsia. London (UK): RoyalCollege of Obstetricians and Gynaecologists; 2006 Mar. 11 p. (Guideline; no. 10(A)).
39. Vigil-De Gracia P. Acute fatty liver and HELLP syndrome: two distinct pregnancy disorders Int J Gynaecol Obstet. 2001 Jun; 73 (3): 215-20.
40. Weinstein L. Syndrome of hemolysis,elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982;142:159-67.
41. Young B.C., Levine R.J., Karumanchi S.A. Pathogenesis of preeclampsia. Annu Rev Pathol. 2010;5:173-92.
42. Yucesoy G., Cakiroglu Y., Bodur H., Ozkan S., Tan T. An analysis of HELLP syndrome cases: does platelet count predict adverse maternal and fetal outcomes in women with HELLP syndrome? Arch Gynecol Obstet. 2010 Apr 27.
43. Zarrinpar A., Farmer D.G., Ghobrial R.M. e al. Liver transplantation for HELLP syndrome. Am Surg. 2007 Oct;73(10):1013-6.

Классификация печеночной недостаточности (O'Gradyetal., 1993)

Стадии печеночной энцефалопатии (Parsons-Smith)

Шкала тяжести цирроза печени (Child –Turcotte- Pugh)

Child-Pugh A < 6
Child-Pugh B 7-9
Child-Pugh C >10

Критерии для трансплантации King's College Hospital при фульминантной печеночной недостаточности
Вызванная ацетаминофеном

• Артериальный pH<7.3 (независимо от стадии энцефалопатии)
  или
• Стадия III или IV энцефалопатии и
• Протромбиновое время > 100 с (МНО >6,5) и
• Креатинин сыворотки > 3,4 мг/дл (301 ммоль/л)

Все другие причины фульминантной печеночной недостаточности

• Протромбиновое время >100 с (независимо от стадии энцефалопатии)
• Или любые три из следующих признаков (независимо от стадии энцефалопатии)
• Возраст <10 лет или> 40 лет
• Этиология: «не А« гепатит, «не B» гепатит, галотановый гепатит, особенные реакции препаратов
• Продолжительность желтухи перед началом энцефалопатии > 7 дней
• Протромбинновое время > 50 с (МНО>3,5)
• Билирубин сыворотки> 18 мг/дл (308 мкмоль/л)

Основная страница			В помощь практикующему врачу