"Тольяттинский медицинский консилиум" 2011г. № 1

Основные принципы интенсивной терапии септического шока в акушерстве

А.В. Куликов, С.И. Блауман, А.В. Спирин, О.Г. Малкова

Уральская государственная медицинская академия
Кафедра анестезиологии и реаниматологии ФПК и ПП г. Екатеринбург, РФ

Септический шок в акушерстве в развитых странах относительно редок, хотя в мире инфекции стоят на третьем месте в структуре материнской смертности – 15%, а осложнения аборта – на четвертом – 13%. В развивающихся странах септический шок, связанный с септическим абортом и послеродовым эндометритом, по-прежнему, занимает одно из ведущих мест в структуре материнской смертности [1]. Приблизительно из 211 миллионов беременностей в мире, 46 миллионов приводят к различным видам абортов. 60% этих абортов опасны и вызывают 68000 смертельных случаев ежегодно. Материнская смертность от осложненного аборта в Африке составляет 110 на 100000 рожденных живыми. В развитых странах частота септических осложнений значительно меньше и по отдельным нозологиям может отличаться в сотни раз. Например, в США материнская смертность от осложненного аборта равна 0,6 на 100000 живорожденных [1]. Частота эндометрита после самопроизвольных родов в среднем составляет 2–5%, после кесарева сечения – 10–30%. Течение сепсиса и септического шока в акушерстве сопровождается меньшей летальностью, чем у других категорий пациентов (в акушерстве 0-28%, небеременные – 20-50%) [8, 9, 12, 14, 15]. Этому способствует более молодой возраст, менее отягощенный преморбидный фон, первичный очаг инфекции расположен в полости таза – доступной зоне для диагностических и хирургических вмешательств; микрофлора чувствительна к антибактериальным препаратам широкого спектра действия [8, 23, 24, 25, 31].

В последние годы отечественными (Б.Р. Гельфанд, В.А. Руднов) и зарубежными исследователями и организациями (РАСХИ, Surviving Sepsis Campaign) достаточно четко сформулированы основные положения о патогенезе септического шока, его диагностике и принципах интенсивной терапии[1,5,6,12]. Поэтому в формате данной статьи мы остановимся на конкретном протоколе начальной (первые 6-24 ч) интенсивной терапии септического шока, поскольку адекватность лечебных мероприятий именно в этот промежуток времени и будет определять исход заболевания.

Этиология тяжелого сепсиса и септического шока в акушерстве

В МКБ Х пересмотра осложнения, являющиеся основными причинами септического шока в акушерстве, отражены следующим образом: O08.0 Инфекция половых путей и тазовых органов, вызванная абортом, внематочной и молярной беременностью. O08.3 Шок, вызванный абортом, внематочной и молярной беременностью. O41.1 Инфекция амниотической полости и плодных оболочек. O75.1 Шок матери во время родов или после родов и родоразрешения. O85 Послеродовой сепсис. O86 Другие послеродовые инфекции. O86.0 Инфекция хирургической акушерской раны. O86.1 Другие инфекции половых путей после родов. O86.2 Инфекция мочевых путей после родов. O86.3 Другие инфекции мочеполовых путей после родов. O86.4 Гипертермия неясного происхождения, возникшая после родов. O86.8 Другие уточненные послеродовые инфекции. O88.3 Акушерская пиемическая и септическая эмболия.

«Норма» беременности

Несмотря на более благоприятное течение септического шока в акушерстве, необходимо учиты-
вать ряд особенностей, развивающихся при беременности, которые могут повлиять на диагностику
и лечение [1,8,9,18]:

• Развитие феномена «материнской толерантности» - снижение активности клеточного звена иммунитета (изменение соотношения h 1/h 2 обусловливает большую восприимчивость к внутриклеточным возбудителям (бактерии, вирусы, паразиты).
• Увеличение количества лейкоцитов.
• Увеличение уровня продуктов деградации фибрина/фибриногена (D-димер).
• Дисфункция и повышенная проницаемость эндотелия сосудов.
• Снижение уровня физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С, протеина S), что имеет большое значение в патогенезе септического шока и полиорганной недостаточности.
• В родах происходит рост уровня провоспалительных цитокинов.
• Наличие воспалительной реакции при многих других осложнениях беременности (преэклампсия, эклампсия, преждевременные роды) даже привело к появлению такого термина, как «материнский воспалительный ответ» (MSIR - maternal systemic inl ammatory response) [1, 36].

Факторы риска развития сепсиса в акушерстве

Факторы риска развития септического шока в акушерстве хорошо известны [8,18,25,29,31,36] и к ним
традиционно относятся:

• Внебольничный, инфицированный аборт.
• Низкий социально-экономический статус.
• Иммунодефицитное состояние.
• Хронические очаги инфекции (урогенитальный тракт).
• Сахарный диабет.
• Оперативные вмешательства (кесарево сечение).
• Преждевременные роды.
• Кровопотеря, геморрагический шок (предлежание плаценты, отслойка плаценты).
• Внутриматочные манипуляции.
• Анемия.
• Преэклампсия и эклампсия.

Наличие указанных факторов риска должно настораживать лечащего врача в отношении возможности развития тяжелого сепсиса и септического шока при появлении любых симптомов, необъяснимых основной патологией (делирий, боли в суставах, одышка, желтуха и т.д.).

Современные определения и диагностика тяжелого сепсиса и септического шока

При рассмотрении вопроса о тяжелом сепсисе и септическом шоке в акушерстве особое внимание следует уделять современным критериям постановки диагноза. Следует помнить, что при развитии этих тяжелейших осложнений, речь идет не о просто клинике, например, послеродового эндометрита – локальном гнойном очаге, а о системном поражении и очень часто традиционные симптомы (увеличение матки в размерах, гнойные выделения) могут просто отсутствовать. Положительные бактериологические пробы выявляются всего в 58% случаев и на них в первые часы оказания помощи просто нельзя рассчитывать. Проводимая терапия основного заболевания также может сглаживать остроту проявления некоторых симптомов. Именно на этапе своевременной постановки диагноза и санации очага инфекции и происходит большинство ошибок, имеющих фатальные последствия. Системные проявления, вплоть до развития полиорганной недостаточности и шока могут значительно опережать локальные симптомы гнойного очага и без учета современных критериев постановки диагноза невозможно адекватное оказание помощи данной категории пациенток.

Итак, что же мы определяем и лечим [1,6,7]:

Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) или системной воспалительной реакции (СВР) — это реакция на воздействие агрессивных факторов (травма, операция, инфект) Характеризуется двумя или более из следующих признаков:

• температура тела более 38°С или менее З6°С,
• ЧСС более 90/мин
• ЧД более 20/мин
• РаСО₂ менее 32 мм рт.ст.
• лейкоциты крови более 12-10⁹ или менее 4-10⁹ , или незрелых форм более 10%

Сепсис — системный воспалительный ответ на инвазию микроорганизмов. Наличие очага инфекта и 2-х или более признаков ССВО.

Тяжелый сепсис — сепсис, ассоциирующиеся с органной дисфункцией, нарушением тканевой перфузии, олигурией, энцефалопатией, увеличением уровня лактата в крови.

Сепсис-индуцированная гипотония - снижение систолического АД менее 90 мм рт.ст. у «нормотоников» или на 40 мм рт.ст. и более от «рабочего» АД у лиц с артериальной гипертензией при условии отсутствия других причин. Гипотония устраняется в короткий срок с помощью инфузии 15-20 мл/кг.

Септический шок — тяжелые сепсис с тканевой и органной гипоперфузией, артериальной гипотонией.

• АДсист менее 90 мм рт.ст.
• САД менее 65 мм рт.ст.
• Артериальная гипотония сохраняется после введения инфузионных растворов — 20-40 мл/кг
• Для коррекции требует применения вазопрессоров и инотропной поддержки

Рефрактерный септический шок - сохраняющаяся артериальная гипотония, несмотря на адекватную
инфузию и применение инотропной и сосудистой поддержки.

Маркеры потенциального сепсиса [19,33]

Общие параметры:

• Температура более 38.3°C или менее 36°C.
• Частота сердечных сокращений более 90 уд. в мин.
• Тахипноэ (частота дыхания> 20 дыханий в мин.).
• Измененный психический статус.

Воспалительные показатели:

• Лейкоцитарная формула более 12 000 в мкл, менее 4 000 в мкл или более 10% незрелых форм.
• C-реактивный белок в плазме более, чем в 2 раза выше нормы.
• Прокальцитонин в плазме более, чем в 2 раза выше нормы.

Гемодинамические параметры:

• Систолическое кровяное давление менее 90 мм рт.ст. или среднее АД менее 70 мм рт.ст.
• Насыщение кислорода в смешанной венозной крови более 70 %.
• Сердечный индекс более 3,5 л/мин/м².

Переменные дисфункции органа:

• PaO₂/FIO₂ менее 300.
• Диурез менее 0,5 мл/кг/мин или креатинин более 0,5 мг/дл.
• Международное нормализованное отношение (INR, МНО) более 1,5 или АПТВ более 60 с.
• Количество тромбоцитов менее100 000 в мкл.
• Гипербилирубинемия.

Показатели тканевой перфузии:

• Гиперлактатемия более 1 ммоль/л
• Мраморность кожного покрова, снижение наполнения капилляров.

Балльную оценку степени тяжести полиорганной недостаточности можно определять и с помощью
шкалы SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) приведенную в табл. 1.

Таблица 1
Диагностика и оценка степени тяжести полиорганной недостаточности по шкале SOFA
(Sequential Organ Failure Assessment)

Начальная терапия тяжелого сепсиса и септического шока

Своевременное начало и адекватность начальной терапии септического шока в акушерстве определяют исход заболевания в целом. Именно поэтому в современных протоколах интенсивной терапии особое внимание уделяется не только современным лечебным технологиям и препаратам, но и тому времени, когда они должны быть применены. Начальная терапия тяжелого сепсиса и септического шока включает следующие компоненты:

• Стабилизация гемодинамики (инфузия, вазопрессоры и инотропные препараты) [1, 6, 12, 13, 16, 17, 26, 35].
• Антибактериальная терапия. [1, 2, 4, 5, 6, 10, 20, 21, 22, 29, 33].
• Адъювантная терапия (компоненты крови, кортикостеройды, рекомбинантный активированный
  протеин С) [1, 6, 12, 20, 27, 29, 32, 33].

Общие мероприятия при тяжелом сепсисе и септическом шоке.

При установлении диагноза тяжелого сепсиса или септического шока терапия должна быть начата еще до поступления больной в реанимацию!

Первые 30 мин.:

1. Венозный доступ (периферическая и центральная вена).
2. Оценка АД, ЧСС, сатурации кислорода и диуреза.
3. Взятие посевов крови и других сред. Бактериологические посевы (дважды) должны быть взяты до начала антибиотикотерапии, но не должны её задерживать.
4. Лабораторное исследование: лейкоциты и лейкоцитарная формула, уровень прокальцитонина, количество тромбоцитов, АПТВ, МНО, кислотно-основное состояние и газы крови, уровень билирубина, АСТ, АЛТ. Общий анализ мочи.
5. Рентгенография легких.

Медикаментозная терапия

Независимо от других условий в первые 30-60 мин после постановки диагноза внутривенно ввести антибактериальные препараты. Начальная эмпирическая антибактериальная терапия включает один или более препаратов, которые имеют активность против всех вероятных инфекционных агентов (бактериальный и/или грибковый), и проникающих в адекватных концентрациях в предполагаемый источник сепсиса (уровень 1B).

Продолжительность терапии 7-10 суток [1, 6, 5, 12]. Эмпирическая терапия может включать в себя следующие препараты (карбапенемы, цефалоспорины III-IV и др.): цефепим+/-метронидазол, цефоперазон/сульбактам, имипенем, меропенем. В дальнейшем могут применяться ванкомицин или линезолид [3, 4, 5, 24, 31].

Важность ранней антибактериальной терапии можно проиллюстрировать работой Kumar A., 2006 [21, 22]: если у пациентов с тяжелым сепсисом и артериальной гипотонией антибактериальная терапия начата в первый час от постановки диагноза – выжило 79,9% , если в первые 30 мин – выжило 82,7%, в последующие 30 мин – выжило 77,2%. На каждый час задержки начала антибактериальной терапии выживаемость снижается на 7,7%.

Инфузионная терапия проводится кристаллойдами и/или синтетическими коллойдами. Преимущества одних растворов перед другими не установлены (уровень 1В). В первые 30 мин вводятся 1000 мл кристаллойдов (Рингер, Стерофундин) или 500 мл синтетических коллойдов (Венофундин, Гелофузин, Тетраспан). Средний объем инфузии – 2000-3500 мл/сутки, но может быть и увеличен. ЦВД должно быть выше 8 см вод. ст., у пациентов на ИВЛ более 12 см.вод.ст.). Ограничение объема инфузии требуется, когда ЦВД или ДЗЛА увеличиваются без гемодинамической стабилизации (АД, ЧСС) [1, 6, 12, 13, 16, 17, 26, 35].

После выполнения указанных выше мероприятий необходимо оценить:

1. Ответ АД на введение инфузионных растворов 20 мл/кг в течение 30 мин: при подъеме среднего АД более 65 мм рт.ст. – продолжить инфузионную терапию для достижения ЦВД более 8 см.вод.ст. (у пациентов на ИВЛ – более 12 см.вод.ст.). При отсутствии эффекта: подключить вазопрессоры в/в: цель – достичь среднего артериального давления более 65 мм рт.ст. (уровень 1С). Для стартовой терапии (уровень 1С) применяются норадреналин 2-20 мкг/мин или допмин 5-20 мкг/кг/мин, а для дополнительной терапии (уровень 2С) - адреналин 1-10 мкг/мин, мезатон 40-300 мкг/мин или вазопрессин 0,03 ед/мин. Добутамин должен использоваться при миокардиальной дисфункции и повышении ДЗЛА (уровень 1С) – максимум 20 мкг/кг-1/мин-1.
2. Темп диуреза – он должен быть более 0,5 мл/кг/ч. Допмин не должен использоваться для защиты почек в любой дозе (уровень 1А).

Последующие 6 ч:

Необходимо как можно раньше (оптимально в первые 6 ч) решить главный вопрос в лечении сепсиса и септического шока о своевременной и адекватной санации очага инфекции, независимо от того связан ли он с маткой или нет. При этом вопрос о необходимости удаления матки должен стоять постоянно, поскольку велика вероятность и вторичного инфицирования и существуют объективные трудности: ни бимануальное исследование, ни данные УЗИ матки часто не дают необходимой информации. Ниже приведены не какие-то абсолютные показания к удалению матки или наоборот, а те клинические ситуации, когда этот вопрос должен быть поставлен и решен как можно в более сжатые сроки.

Когда вопрос об удалении матки должен быть поставлен:

• Помимо матки не выявлено других очагов инфекции, обусловливающих тяжесть состояния.
• При несоответствии ухудшения клинической картины и симптомов основной патологии.
• Нарастание воспалительной реакции (СВР) на фоне интенсивной терапии - неэффективность консервативной терапии.
• Рост прокальцитонинового теста и увеличение С-реактивного белка.
• Антенатальная гибель плода на фоне инфекционного процесса любой локализации.
• Признаки полиорганной недостаточности (снижение АД, олигурия, ОПЛ/ОРДС, желтуха, энцефалопатия, ДВС-синдром, тромбоцитопения и др.).

Когда не нужно удалять матку:

• Верифицирован и санирован очаг инфекции любой локализации, определяющий тяжесть состояния (менингит, пневмония, отит, флегмоны, абсцессы, синусит, пиелонефрит, панкреонекроз, перитонит и др.) – это может служить показанием для родоразрешения, но не для удаления матки.
• Не прогрессирует воспалительная реакция - эффективная консервативная терапия.
• Не прогрессирует полиорганная недостаточность.
• Не увеличен прокальцитониновый тест.
• Живой плод.
• Нет клиники септического шока (но и наличие септического шока - показание для родоразрешения, а при верифицированном и санированном очаге инфекции другой локализации - не показание для удаления матки).

Вопрос об удалении или сохранении матки чрезвычайно сложен и требует от врача весьма высокой квалификации, поскольку в тех ситуациях, когда это необходимо малейшее промедление может привести к прогрессированию полиорганной недостаточности, когда удаление первичного очага уже не будет иметь никакого значения для исхода.

Дальнейшие задачи интенсивной терапии

• В первые 6 ч интенсивной терапии должны быть достигнуты следующие параметры (уровень 1C)
  [1, 6, 12, 27]
• ЦВД: 8-12 мм рт.ст. – за счет инфузионной терапии.
• САД: более 65 мм рт.ст. – инфузионная терапия+ вазопрессоры.
• Диурез более 0,5 мл/кг/ч
• Насыщение кислорода в центральной вене (SCVO2) (верхняя полая вена) более 70% или в смешанной венозной крови (SvO2) более 65%
• Если при восстановлении ЦВД SCVO2 и SvO2 не увеличивается, то показано переливание эритроцитов или инфузия добутамина (уровень 2C)

В ситуации, когда после проведения инфузионной терапии 20 мл/кг и введения вазопрессоров и инотропных препаратов не происходит стабилизации гемодинамики подключаются кортикостеройды: только водорастворимый гидрокортизон в/в и только у взрослых в дозе не более 300 мг/сутки (уровень 1А). Кортикостеройды должны быть отменены, как только прекращается ведение вазопрессоров. Кортикостеройды не должны применяться при отсутствии клиники шока.

Дальнейшее лечение (6 ч и далее) [1,6,12,27]

Компоненты крови [12]

• Поддерживается уровень гемоглобина 70-90 г/л (уровень 1В).
• Свежезамороженная плазма в дозе не менее 15 мл/кг используется при наличии кровотечения и при инвазивных процедурах на фоне коагулопатии.
• Свежезамороженная плазма не должна использоваться только для коррекции лабораторных изменений при отсутствии кровотечения или инвазивных процедур (уровень 2А).
• Поддерживается количество тромбоцитов выше 50 000 в мкл.

Рекомбинантный активированный протеин С (rhAPC) [6,12,32]:

• Пациенты с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти, полиорганной недостаточностью, имеющие оценку APACHE II более 25 могут получать rhAPC при отсутствии противопоказаний (уровень 2В).
• Не рекомендуется применение rhAPC у пациентов с сепсисом и низким риском смерти APACHE II менее 20 и недостаточностью одного органа (уровень 1А)
• Доза активированного протеина С: 24 мкг/кг/час в течение 96 ч.

Поддерживающая терапия [1,6,12]

В формате статьи мы не можем детально рассмотреть данный раздел интенсивной терапии (он подробно рассмотрен в рекомендациях РАСХИ [6] и SSС, 2004, 2008) [12] и только обозначим основные моменты:

• Искусственная вентиляция легких (инвазивная, неинвазивная) при остром повреждении легких/
  остром респираторном дистресс-синдроме (ALI/ARDS). Абсолютные критерии начала респираторной поддержки при тяжелом сепсисе:
  1. Отсутствие самостоятельного дыхания и патологические ритмы дыхания.
  2. Нарушение проходимости верхних дыхательных путей.
  3. Снижение респираторного индекса менее 200 мм рт.ст.
  4. Септический шок.
• Седативная терапия аналгезия, и нервно-мышечная блокада
• При проведении седации необходимо придерживаться протокола. В протокол должны быть включены такие критерии, как глубина седации, оцениваемая на основании стандартных шкал.
• Режим проведения седации может быть основан либо на болюсном введении препаратов, или на их постоянной инфузии с ежедневным прерыванием седации в дневное время (или переводом больного в менее седатированное состояние).
• Применения мышечных релаксантов при сепсисе необходимо по возможности избегать. Если необходимость в их применении все же есть, то необходим мониторинг глубины блока (TOF).
• Контроль уровня глюкозы в крови (внутривенный инсулин) – он должен поддерживаться на уровне менее 8,3 ммоль/л.
• Почечная заместительная терапия рекомендована при наличии почечной недостаточности, а постоянная гемофильтрация показана для регулирования водного баланса у гемодинамически нестабильных пациентов [12, 28].
• Профилактика тромбоза глубоких вен (низкая доза нефракционированного гепарина, профилактические дозы низкомолекулярного гепарина (клексан 40 мг/сутки), нефармакологические методы тромбопрофилактики).
• Нутритивная поддержка.
• Профилактика «стресс-язв» ЖКТ (Н₂-гистаминовые блокаторы, ингибиторы протонной помпы).

Заключение

В данной статье мы лишь коснулись одного из фрагментов сложнейшей проблемы тяжелого сепсиса и септического шока в акушерстве – начальной терапии, своевременность и адекватность которой, тем не менее, имеет определяющее значение для исхода заболевания. Безусловно, решение такой глобальной задачи как снижение материнской смертности от гнойно-септических заболеваний более многогранно и можно только выделить некоторые принципиальные моменты:

• Профилактика гнойно-септических заболеваний в акушерстве (профилактическое применение антибактериальных препаратов при родоразрешении, безопасный аборт и т.д.).
• Внедрение современных понятий о сепсисе и септическом шоке в практическую деятельность врачей различных специальностей.
• Своевременная диагностика и оценка степени тяжести сепсиса.
• Своевременная и радикальная санация очага инфекции.
• Организационные факторы: пациенткам с тяжелым сепсисом и септическим шоком медицинская помощь должна оказываться только в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара, располагающего современными технологиями диагностики, мониторинга и интенсивной терапии (например, почечной заместительной терапией, неинвазивной ИВЛ и т.д.).

Литература

1. Интенсивная терапия: национальное руководство: в 2 т./под. ред. Б.Р. Гельфанда, А.И. Салтанова.-М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009- Т. I - 960 c., Т II – 784 c.
2. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И. Тяжелые бактериальные инфекции в акушерстве и гинекологии// Инфекции и антимикробная терапия – 2004-т.6-№ 3.
3. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: 2002.
4. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство для практикующих врачей. Под ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. М: Литтерра, 2003
5. Руднов В.А.Современные алгоритмы антибактериальной терапии сепсиса РМЖ, Том 12 № 24, 2004
6. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико–диагностическая концепция и лечение. Патолого–анатомическая диагностика: Практическое руководство.–М.:Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2004.–130 с.
7. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B., Dellinger R.P., Fein A.M., Knaus W.A., Schein R.M., Sibbald W.J. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. //Chest.- 1992;101 Р.1644–1655
8. Castro E.O., Figueiredo M.R., Bortolotto L., Zugaib M. Sepsis and septic shock during pregnancy: clinical management// Rev. Bras. Ginecol. Obstet.- 2008- Dec;30(12): -Р. 631-8.
9. Chhabra S., Kaipa A., Kakani A. Reduction in maternal mortality due to sepsis. //J. Obstet. Gynaecol. – 2005 - Feb;25(2) – Р.140-2
10. Claessens Y-E., Dhainaut J.-F. Diagnosis and treatment of severe sepsis // Crit. Care. – 2007 - 11(Suppl 5): S2.
11. Dare F.O., Bako A.U., Ezechi O.C. Puerperal sepsis: a preventable post-partum complication. //Trop. Doct. -1998 - Apr;28(2) – Р. 92-5.
12. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. e al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. //Intensive Care Med.- 2008 - Jan;34(1) – Р. 17-60
13. Durairaj L., Schmidt G.A. Fluid therapy in resuscitated sepsis: less is more. //Chest. – 2008 - Jan;133(1) –Р. 252-63.
14. Finkielman J.D., De Feo F.D., Heller P.G., Afessa B. The clinical course of patients with septic abortion admitted to an intensive care unit. //Intensive Care Med. – 2004 - Jun;30(6) - Р.1097-102.
15. French L.M., Smaill F.M. Antibiotic regimens for endometritis after delivery //The Cochrane Database of Systematic Reviews - 2007 - Issue 1
16. Green R.S., Djogovic D., Gray S. e al. Canadian Association of Emergency Physicians Sepsis Guidelines: the optimal management of severe sepsis in Canadian emergency departments.//CJEM. - 2008 - Sep;10(5) – Р.443-59.
17. Hollenberg SM. Inotrope and vasopressor therapy of septic shock //Crit. Care Clin. – 2009 - Oct;25(4) – Р.781-80
18. Jamieson D.J., Theiler R.N., Rasmussen S.A. Emerging infections and pregnancy. //Emerg. Infect. Dis. – 2006 - Nov;12(11) – Р.1638-43
19. Kaiga T., Ogiwara T., Murakami M. New methods for diagnosis of sepsis //Rinsho Byori. – 2008 - Nov;56(11) – Р.1043-9.
20. Kankuri E., Kurki T., Carlson P., Hiilesmaa V. Incidence, treatment and outcome of peripartum sepsis.// Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2003 -Aug;82(8) – Р. 730-5
21. Kumar A. Optimizing antimicrobial therapy in sepsis and septic shock. //Crit Care Clin. – 2009 - Oct;25(4) - .РРР. 733-51
22. Kumar A., Roberts D., Wood K.E., Light B. e al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock.// Crit. Care Med. – 2006 -34 Р. 1589–1596.
23. Liabsuetrakul T., Choobun T., Peeyananjarassri K., Islam M. Antibiotic prophylaxis for operative vaginal delivery //The Cochrane Database of Systematic Reviews – 2007 - Issue 1
24. Lodi K.B., Carvalho L.F., Koga-Ito C.Y., Carvalho V.A., Rocha R.F. Rational use of antimicrobials in dentistry during pregnancy. //Med.
25. Oral. Patol. Oral. Cir. Bucal. – 2009 - Jan 1;14(1): - Р. 15-9.
    Mabie W.C., Barton J.R., Sibai B. Septic shock in pregnancy.// Obstet. Gynecol. -1997 - Oct;90(4 Pt 1) – Р. 553-61
26. Perell A. Bench-to-bedside review: The initial hemodynamic resuscitation of the septic patient according to Surviving Sepsis Campaign guidelines – does one size fit all? //Crit. Care. – 2008 - 12(5)- Р. 223.
27. Ruokonen E., Hovilehto S., Loisa P., Perttil J, Pettil V, Puurunen M, Rintala E, Uusaro A. Update on current care guidelines. Treatment of severe sepsis in adults //Duodecim. – 2009 -125(21) – Р. 2402-3.
28. Schefold J.C., Hasper D., J rres A. Organ crosstalk in critically ill patients: hemofiltration and immunomodulation in sepsis. //Blood Purif.- 2009 -28(2) – Р.116-23
29. Sheffield J. S. Sepsis and septic shock in pregnancy //Crit. Care Clin.- 20 (2004) – Р. 651– 660
30. Smaill F., Hofmeyr G.J. Antibiotic prophylaxis for cesarean section //The Cochrane Database of Systematic Reviews - 2007 - Issue 1
31. Thinkhamrop J., Hofmeyr G.J., Adetoro O., Lumbiganon P. Prophylactic antibiotic administration in pregnancy to prevent infectious morbidity and mortality. //Cochrane Database Syst Rev. – 2002 -(4):CD002250.
32. Toussaint S, Gerlach H. Activated protein C for sepsis.//N. Engl. J. Med. – 2009 - Dec 31;361(27) – Р. 2646-52
33. Vincent J. L., Habib A. M., Verdant C., Bruhn A. Sepsis diagnosis and management:work in progress //Minerva Anestesiol. – 2006 -72 Р. 87-96
34. Vincent J.L. EPIC II: sepsis around the world. //Minerva Anestesiol. - 2008 Jun;74(6) –Р.293-6
35. Vincent J.L., Gerlach H. Fluid resuscitation in severe sepsis and septic shock: an evidence-based review.// Crit. Care Med.- 2004- 32 Р.451–454
36. Zhang W.H., Alexander S., Bouvier-Colle M.H., Macfarlane A; MOMS-B Group. Incidence of severe pre-eclampsia, postpartum haemorrhage and sepsis as a surrogate marker for severe maternal morbidity in a European population-based study: the MOMS-B survey.// BJOG.- 2005 - Jan;112(1) – Р. 89-96.