Тольяттинский медицинский консилиум
двухмесячный научно-образовательный журнал
Статьи
 
  Тольяттинский медицинский консилиум

"Тольяттинский медицинский консилиум" 2014г. № 3-4

Проблема гепаринорезистентности в клинической практике

А.Ю. Буланов, Н.В. Прасолов, Е.М. Шулутко

ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, отделение анестезиологии и реаниматологии с выездной консультативной бригадой. Москва, РФ


The problem of heparin-resistente in clinical practice

A.Iu. Bulanov, N.V. Prasolov, E.M. Shulutko


Резюме

Существенное место в современной клинической практике занимают прямые антикоагулянты – гепарины. Их использование позволяет решить целый ряд задач, среди которых профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий, обеспечение экстракорпорального кровообращения при различных процедурах и кардиохирургических вмешательствах, обеспечение вмешательств на сосудах и т.д. Одной из проблем, связанной с терапией гепаринами является резистентность к их действию. В работе проанализировано 24 случая гепаринорезистентности в практике отделения анестезиологии гематологического центра и выездной специализированной консультативной бригады. Основной причиной неэффективности антикогулянтной терапии явился дефицит антитромбина III. Реже этому способствовало развитие ГИТ II и гиперфибриногенемия.

Ключевые слова: антикогулянтная терапия, гепаринорезистентность, антитромбин III

Антикоагулянтная терапия и профилактика занимают важное место в различных отраслях современной клинической практики. Их эффективным инструментом являются прямые антикоагулянты – препараты гепарина. Структура гепаринов представлена активными центрами, соединенными балластной полисахаридной молекулой. В зависимости от молекулярной массы гепарины подразделяют на нефракционированные (5-15 кДа) и низкомолекулярные (3-5 кДа).

Вклад балластной цепочки по мере уменьшения молекулярной массы гепаринов уменьшается. Отдельную позицию в этом ряду занимают пентасахариды, представителем которых является препарат фондапаринукс (арикстра), вовсе ее не имеющие, а состоящие по сути только из активных центров. Использование гепаринов позволяет решить целый ряд задач среди которых профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий, обеспечение экстракорпорального кровообращения при различных процедурах и кардиохирургических вмешательствах, обеспечение вмешательств на сосудах и т.д. Серьезной проблемой, связанной с применением гепаринов, является так называемая гепаринорезистенотность, под которой понимается отсутствие эффекта, ожидаемого от введения стандартной дозы препарата [1]. Так, в кардиохирургии A. Funley определяет гепаринорезистентность [3,5], как отсутствие достаточного удлинения активированного времени свертывания в ответ на введение адекватной дозы гепарина [2]. Частота развития данной проблемы в кардиохирургии определена как от 3 до 22% (3-5), однако статистика в других отраслях медицины отсутствует. Цель данной работы – анализ частоты и причин развития резистентности к терапии гепарином в практике специализированного отделения анестезиологии и реаниматологии гематологического центра.

Материалы и методы

В исследование вошло 24 пациента, у которых при проведении терапии гепарином констатировано отсутствие гипокоагуляционного эффекта от его введения или же напротив, усиление гиперкоагуляции. Средний возраст больных составил 37 лет (от 24 до 78). Пять пациентов были оперированы в ГНЦ, 19 консультированы выездной специализированной бригадой гематологического центра в стационарах г. Москвы. Пациенты получали нефракционированный гепарин (НФГ) – 7 человек, низкомолекулярные гепарины (НМГ) – 16 человек и пентасахарид фондапаринукс – 1 человек. Основной целью использования гепаринов были профилактика и лечение тромбозов (21 человек), реже (3 человек) обеспечение экстракорпоральных процедур: гемодиафильтация и экстракорпоральная мембранная оксигенация. В качестве метода контроля эффекта гепарина использовалась тромбоэластография (тест с гепариназой) на тромбоэластографе ТЭГ 5000. Суть теста с гепариназой, относимого к специальным методикам ТЭГ, заключается в параллельной постановке двух проб: в обычной кювете и в кювете, стенки которой обработаны гепариназой – ферментом, разрушающим гепарин. Последующее наложение и сравнение кривых демонстрирует вклад гепарина в состояние гемостаза пациента. В отличие от более простых методов оценки гемостаза при применении гепаринов (АЧТВ, АВС, активность против Ха-фактора свертывания), гепариназа позволяет четко выделить именно действие гепарина из всех имеющихся факторов воздействия на гемостаз.

Результаты и обсуждение

Контроль исходной активности гепарина осуществлялся у всех пациентов, получавших НФГ и у 4 получавших НМГ. Из этих больных ни в одном из случаев не отмечалось отсутствия первичного ответа на гепарин, и резистентность развивалась в процессе лечения в разные сроки от начала (от 1-х до 17-х). Самой частой причиной развития резистентности к гепарину был дефицит антитромбина III (АТ III) [1, 3]. Его значение на момент выявления проблемы составляло 47,4±12,7%. Первичные данные известны только у 13 больных, у которых на начало применения гепаринов его уровень составлял 94,2±21,9%. По литературным данным именно дефицит АТ III является самой частой причиной гепаринорезистентности [3]. Действие всех типов гепаринов опосредовано эндогенным антитромбином III, кофактором которого они являются.

Присоединение гепарина к АТ III увеличивает активность последнего в 30005000 раз. Образовавшийся комплекс эффективно подавляет активность факторов свертывания, прежде всего тромбина. При этом взаимодействие с тромбином необратимо и при условии активной генерации последнего приводит к истощению депо АТ III. Основным средством коррекции дефицита АТ III является заместительная терапия концентратом человеческого антитромбина.

Менее эффективна трансфузия СЗП [5]. Все пациенты, в рамках данного исследования для восстановления уровня АТ III получали концентрат (антитромбин III, Бакстер). По данным литературы ожидаемый прирост АТ III составляет 2% при введении 1МЕ препарата на кг массы тела в нормальных условиях и 1% при повышенном потреблении [1]. Доза препарата в обсуждаемых случаях составила в среднем 16,3±4,12 МЕ/кг В результате отмечено повышение уровня АТ III в плазме на ожидаемые 32,7±9,2. Активность гепарина после первого введения АТ III была восстановлена у 16 больных (94%). Одному пациенту (6%) для достижения эффекта в дополнение к концентрату антитромбина была произведена трансфузия СЗП в дозе 12,3 мл/кг.

Приведем типичный пример эффективной терапии концентратом АТ III.
Пациентка 23 лет поступила в гематологический центр для выполнения спленэктомии по поводу наследственной микросфероцитарной анемии. Из анамнеза известно, что мать и родная сестра пациентки умерли после аналогичных операций от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). При предоперационном обследовании нарушений гемостаза выявлено не было, также как и не обнаружилось тяжелых генетических тромбофилий. Уровень антитромбина III составил 97%.

Через 6 часов после выполнения неосложненной лапароскопической спленэктомии была начата терапия надропарином в дозе 5700 ед. за два приема (110 ед/кг/сутки).

Тромбоэластографический контроль продемонстрировал эффект гепарина в профилактическом диапазоне (рис. 1А), что вполне соответствовало планам по ведению пациентки. Однако контроль после второго введения вообще не выявил активности НМГ (рис. 1Б). Наиболее вероятной причиной этого явилось снижение АТ III до 52%. Введение концентрата АТ III в дозе 1000 ед. повысило содержание естественного антикоагулянта в плазме до 97% и полностью восстановило эффект надропарина (рис. 1В). В дальнейшем эффект гепаринопрофилактики был ожидаемым и проблем в течении послеоперационного периода не отмечалось.

Рис. 1. Динамика тромбоэластограмм пациентки М.:
А – после первого введения надропарина,
Б – после второго введения надропарина,
В – после введения препарата АТ III.
Черная кривая – нативная проба, серая – проба с гепариназой, пунктирная – средняя графическая норма

У 4 пациентов гиперкоагуляция на фоне введения НФГ сопровождалась прогрессирующим снижением числа тромбоцитов. Как причина этого состояния была заподозрена и подтверждена исследованием антител к комплексу гепарина-IV пластинчатый фактор гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа (ГИТ II). ГИТ II известна как тяжелое осложнение, связанное с терапией НФГ и, реже, НМГ. Тромбоцитопения в этом случае носит иммунный характер и сопровождается нарастанием протромботических изменений. Необходима отмена гепарина с заменой на другой антикоагулянт. В большинстве случаев применяется фондапарнукс, который и был использован у всех 4 больных с ГИТ. У трех пациентов с недостаточным эффектом гепарина (все получали НМГ в профилактической дозе) уровень АТ III был нормальным, отсутствовали признаки ГИТ. Наиболее вероятной причиной гепаринорезистентности у них явилась гиперфибриногенемия в раннем послеоперационном периоде. Уровень плазменного фибриногена по Клаусу у них достигал в среднем 5,7±1,11 г/л. У одной из пациенток тромбогенное состояние проявилось развитием ТЭЛА.

Для преодоления резистентности в этой группе больных доза НМГ была увеличена. Достичь профилактического эффекта надропарина удалось при использовании дозы более 200 ед/кг в сутки. Гиперфибриногенемия также рассматривается в литературе как важный фактор снижения эффективности антикоагулянтной терапии [6]. При этом высокий уровень фибриногена не редкий компонент послеоперационных реактивных изменений, в первую очередь в случае развития инфекционных осложнений [7]. Это обстоятельство, безусловно, должно учитываться при определении тактики послеоперационной тромбопрофилактики. Как фактор риска резистентности к гепарину специалисты рассматривают и повышение маркеров эндотелиального повреждения (фактора III и фактора Виллебранда). В рамках данного исследования мы не выявили их значимого повышения как причины неэффективности антикоагулянтов [1, 6].

Заключение

Таким образом, резистентность к гепарину является важной клинической проблемой. Основная ее причина – дефицит, как правило транзиторного характера, эндогенного антитромбина III. При выявлении неэффективности гепаринов, а в случае высокого тромботического риска до начала терапии гепарином, необходим контроль активности антитромбина, и, при необходимости, заместительная терапия его концентратом.

Литература

  1. Морозов Ю.А. Антитромбин III и эффективность традиционной антитромбитической терапии. Тромбоз, гемостаз, реология. 2012; №4(52): 28-32.
  2. Funley A., Greenberg C. Review article: heparin sensitivity and resistance: management during cardiopulmonary bypass. Anest. Analg. 2013; 116(6): 1210-1222.
  3. Garvin S, Fitzgerald D., Muehlschlegel J.D. et al. Heparin dose response is independent of perioperative antithrombin activity in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery using low heparin concentrations. Anesth. Analg. 2010; 111: 856-861.
  4. Ranicci M., Isgro G., Cazzaniga A. et al. Predictors for heparin resistance in patients undergoing coronary aerery bypass grafting. Perfusion. 1999; 14: 437-442.
  5. Spiess B.D. Treating heparin resistance with antithrombin or fresh frozen plasma. Ann. Thorac. Surg. 2008; 85(6): 2153- 2160.
  6. Bagheri K., Honarmand A., Safavi M., Kashefi P. et al. The evaluations of frequency distribution heparin resistance during coronary artery bypass graft. Adv Biomed Res. 2014; 3: 53-58.
  7. Буланов А.Ю., Городецкий В.М., Щербакова О.В., Рязанова И.Б. и др. Тромбоэластографическая оценка системы гемостаза и эффективность ее коррекции перед оперативными вмешательствами у больных с заболеваниями системы крови. Гематология и трансфузиология. 2012; 57(5): 36-42.