"Тольяттинский медицинский консилиум" 2014г. № 3-4

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у травматологических и ортопедических больных с высокой степенью риска в условиях стационара

В.В. Колесников, О.Н. Проценко, А.К. Киселев, В.В. Козлов

ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 5» (главный врач – к.м.н. Н.А. Ренц)

Prevention of venous thromboembolism in trauma and orthopedic patients
with a high degree of risk in the hospital

V.V. Kolesnikov, O.N. Procenko, A.K. Kiselev, V.V. Kozlov

Актуальность профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у травматологических и ортопедических больных несомненна. Так, среди причин сверхсмертности населения травмы занимают второе место после сердечно - сосудистых заболеваний [2]. При этом смертность вследствие травм при ДТП в Европе составляет 53000, а от ВТЭО – 543000 [16].

Классическое многоцентровое исследование Dalen J.E., Dexter L. (1969), определивших исходы ТЭЛА у 600000 пациентов выявили общую летальность равную 32% [18].

Пострадавшим с переломами бедра присущ высокий риск развития ВТЭО. При отсутствии профилактики частота бессимптомных тромбозов вен нижних конечностей в этой группе больных составляет около 50%, симптоматических – 1,3–8,2% [33]. Если операцию выполняют позже, чем через 48 часов после травмы, то при отсутствии профилактики, по данным флебографии, еще до начала вмешательства у 62% пострадавших имеются признаки венозного тромбоза, а у 14% – проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК) [39]. Конечно же, в этом случае проведение после операции профилактики ВТЭО, независимо от доз и препаратов, часто будет неэффективным. При переломах шейки бедра ТГВНК выявляется у половины пострадавших [7]. Операции эндопротезирования тазобедренных суставов так же сопряжены с высоким риском развития ТГВНК нижних конечностей и фатальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), частота которых без проведения профилактического лечения достигает 45-57% и 6%, соответственно [13,15]. При эндопротезировании коленного сустава риск развития ТГВНК больше, чем после протезирования тазобедренного сустава, хотя частота проксимального ТГВ и клинически явных тромбоэмболических осложнений, наоборот, ниже.

Методы неспецифической профилактики, применяемые в стационарах, направлены на активизацию кровообращения, предотвращение венозного стаза и включают в себя коррекцию волемических расстройств и поддержание адекватной центральной и периферической гемодинамики на этапах хирургического лечения, гемодилюцию, нормализацию кислотно-основного и электролитного баланса, адекватную гемотрансфузионную тактику, раннюю активизацию больного, эластическую или перемежающуюся пневматическую компрессию голеней. Однако, эти методы эффективны и достаточны у больных и пострадавших с низким риском тромбоэмболических осложнений, а в группах умеренного и высокого риска они имеет лишь вспомогательное значение [1, 15, 21]. Им показана специфическая профилактика ВТЭО. При этом доказана профилактическая ценность антикоагулянтов прямого и непрямого действия, антиагрегантов, декстранов, но наиболее эффективны и безопасны НМГ [15, 17].

В то же время, не достигнуто единство взглядов относительно оптимальных методик и доз различных низкомолекулярных гепаринов, которые хотя и сходны между собой, однако имеют определенные фармакокинетические и фармакодинамические различия. Так, эффективность и безопасность нефракционированного гепарина (НФГ) зависит от дозы и пути введения. При операциях на крупных суставах нижних конечностей применение стандартных для группы высокого риска доз НФГ практически не снижает риск развития венозного тромбоза. При назначении НФГ в дозе 10 000–15 000 ЕД/сут после эндопротезирования тазобедренного сустава частота ТГВНК составляет 25–40%, а тромбоза проксимальных сегментов – 10–15% [27]. Поэтому при операциях на крупных суставах нижних конечностей НФГ назначают в индивидуально подобранных (adjusted-dose) дозах. НФГ начинают вводить за 2 дня до операции по 3500 ЕД подкожно через 8 ч; после операции при каждом введении дозу повышают на 500–1000 ЕД с целью достижения верхнего предела нормальных значений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) через 6 ч после очередной инъекции. При такой тактике индивидуальная профилактическая доза НФГ в послеоперационном периоде составляет в среднем 18900 ЕД/сут, изменяясь от 13 500 до 30 000 ЕД/сут [22]. Только при таком способе назначения НФГ частота тромбозов в ортопедии достоверно уменьшается с 23 до 6%.

НМГ в целом по эффективности превосходят НФГ и непрямые антикоагулянты. В связи с этим эксперты Американской коллегии торакальных врачей (ACCP) не рекомендуют использовать стандартный гепарин в качестве единственного метода профилактики тромботических осложнений при протезировании коленного сустава [23]. По сути дела, единственным преимуществом НФГ, которое в значительной мере нивелируется затратами на мониторирование его антикоагулянтного эффекта, является его меньшая стоимость. Стандартный гепарин характеризуется мало предсказуемой биодоступностью, поэтому отсутствие лабораторного контроля может привести к значительному ухудшению результатов лечения.

Преимущества НМГ перед непрямыми антикоагулянтами были подтверждены многими исследованиями. Так, эффективность НМГ и непрямых антикоагулянтов прямо сравнивали в 6 рандомизированных клинических исследованиях. Частота ТГВ в двух группах составила 33 и 48%, проксимального ТГВ - 7,1 и 10,4% соответственно [14,28].

Главными преимуществами непрямого антикоагулянта варфарина считают наличие таблетированной формы, удобство применения при продленной антикоагулянтной терапии. В европейских странах антагонисты витамина К применяются намного реже, чем НМГ, что объясняют недостатками варфарина: необходимостью частого мониторинга международного нормализующего отношения (МНО), существенными индивидуальными отличиями в чувствительности к препарату, более поздним, чем при применении НМГ, началом действии [12]. Подобные свойства являются ограничением применения препарата в хирургии. Напротив, применение варфарина широко распространено в США, поскольку доказано, что в условиях развитой системы поликлинической помощи прием этого препарата является относительно безопасным, а стоимость профилактики оказывается существенно ниже, чем при приеме других антикоагулянтов [34].

С 2010 г. на российском рынке появился пероральный антикоагулянт ривароксабан (Ксарелто) – прямой селективный антагонист фактора свертывания крови Ха, а также пероральный ингибитор тромбина (фактора II) – дабигатран (Прадакса). По данным многоцентровых рандомизированных клинических исследований, пролонгированная профилактика пероральными препаратами по эффективности значительно превосходит эноксапарин и не отличается по частоте развития массивных или клинически значимых кровотечений [19,20,26,29,30,38]. Так, препарат Прадакса® (дабигатрана этексилат) снижает риск рецидива тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) на 92% по сравнению с плацебо.. У пациентов, получавших препарат Прадакса®, риск клинически значимых кровотечений (включая крупные кровотечения) оказался на 46% ниже, чем в группе варфарина в ходе долгосрочного (до 3 лет) профилактического лечения [34,36,37].

Особенностью препарата Ксарелто® является то, что это прямой специфический высокоселективный ингибитор Ха фактора, фермента, который в коагуляционном каскаде выступает в качестве ключевой точки.

При всех преимуществах тех или иных препаратов, эффективность их и безопасность профилактики тромбоэмболических осложнений, в первую очередь, зависят от того, как этот процесс организован [24, 31].

Материалы и методы

В 2010 году количество эпизодов ТГВНК, ТЭЛА в нашей больнице увеличилось в 1,6 раза (как и летальность при ТЭЛА) по сравнению с 2009 г., что заставило произвести анализ причин такого роста. Так, эпизоды ТЭЛА в 2009 году были зарегистрированы у 32 больных, из них 6 (18,8%) умерли. В 2010 году из 40 больных с ТЭЛА 12 (30%) погибли. Анализ КСБ показал, что наиболее часто ВТЭО встречались у больных высокой группы риска (IIС, IIIА, IIIВ, IIIС по классификации C. Samama и M. Samama, 1999).

Проанализировав количество единиц (упаковок) НМГ и НФГ, которое закупалось аптекой больницы и выдавалось (применялось) по требованиям в отделения мы выявили, что количество анализируемых единиц антикоагулянтов, применяемое в больнице до 2009 г и в 2010 году, было прежним. Однако, количество случаев применения (закупок) НМГ в 2010 году снизилось с 85% до 15%. Это было обусловлено тем, что НФГ (стандартные гепарины) по цене были дешевле и соответствовали стоимости 10 статьи КСГ. Это было единственным объяснением роста ВТЭО в больнице.

В соответствии с современными рекомендациями [8-11, 25, 32] и нашим клиническим опытом [36] мы решили более жестко придерживаться протокольной профилактике ВТЭО у травматологических и ортопедических пациентов в зависимости от степени риска развития данных осложнений. Стратегия профилактики ВТЭО в КБ №5 была сформулирована в виде протокола, утвержденного приказом № 6/379 от 29.07.2010г «О стандартах медицинской помощи в МБУЗ КБ № 5 г.о.Тольятти». В соответствии с ним у каждого больного при поступлении выявляли «факторы риска» развития ВТЭО. На основе выявленных «факторов риска» устанавливали «степень риска» развития ВТЭО. Больным с высокой и/или средней степенью риска развития ВТЭО дополнительно назначали антикоагулянты. У больных с высокой группой риска стали применять преимущественно НМГ в профилактических дозировках, обозначенных в схемах.

С 2011 года для профилактики ВТЭО у пациентов высокой группы риска травматологического и ортопедического профилей мы стали применять пероральный антикоагулянт ривароксабан (Ксарелто) – прямой селективный антагонист фактора свертывания крови Ха, а также пероральный ингибитор тромбина (фактора II) – дабигатран (Прадакса). В связи с этим для исполнения стандартов профилактики ВТЭО у больных с переломами бедра, костей таза, с протезированием суставов в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии, Международными рекомендациями АССР 2012 мы протокольно утвердили следующую схему профилактики, (при согласии больного на лекарственное самообеспечение после выписки из стационара.):

При стартовой профилактике Надропарином (Фраксипарин) - подкожно 38 МЕ/кг (38х75=2850 МЕ=0.3мл) за 12 часов до операции, затем 38 МЕ/кг через 12 часов после окончания операции,
- затем 38 МЕ/кг 1 раз/сут на 2-е и 3-и сутки после операции,
- затем с 4 суток - Ривароксабан перорально по 10 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения: 35 дней после планового эндопротезирования тазобедренного сустава, 14 дней после планового эндопротезирования коленного сустава (в случае отказа самообеспечения селиктивными ингибиторами после выписки из стационара - с 4-х суток после операции доза Фраксипарина необходимо увеличить до 57 МЕ/кг (0.6 мл) 1 раз в сутки или 38 МЕ/кг (0,3мл) 2 раза в сутки, или, назначить варфарин в стартовой дозировке с коррекцией его дозы по средне-терапевтическому диапазону МНО).

Дабигатрана этексилат (прадакса) перорально по 220 мг или по 150 мг (пациентам: старше 75 лет, при умеренном нарушении функции почек – клиренс креатинина 30–50 мл/мин, принимающим амиодарон, верапамил, хинидин) 1 раз в сутки. Продолжительность лечения: 28-35 дней после планового эндопротезирования тазобедренного сустава; 10 дней после планового эндопротезирования коленного сустава.

При стартовой профилактике Далтепарином (Фрагмин) - подкожно 5000 МЕ за 12 часов до операции (вечером накануне операции), затем 5000 МЕ каждый вечер на 2-е и 3-и сутки после операции - затем с 4 суток - Ривароксабан (ксарелто) перорально по 10 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения: – 35 дней после планового эндопротезирования тазобедренного сустава, 14 дней после планового эндопротезирования коленного сустава, или Дабигатрана этексилат (прадакса) перорально по 220 мг или по 150 мг (пациентам: старше 75 лет, при умеренном нарушении функции почек – клиренс креатинина 30–50 мл/мин, принимающим амиодарон, верапамил, хинидин) 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения: 28-35 дней после планового эндопротезирования тазобедренного сустава; 10 дней после планового эндопротезирования коленного сустава.

Поэтому целью последующего нашего исследования являлось изучение эффективности и безопасности применяемой в больнице схемы профилактики ВТЭО у пациентов высокой группы риска ВТЭО.

Результаты

В последующем (после внедрения протокола профилактики ВТЭО) анализ результатов профилактики ВТЭО в больнице показал, что в 2011 г. было выявлено 39 эпизодов ТЭЛА с летальностью 20,5%(8) больных, в 2012 г. – 38 эпизодов ТЭЛА с летальностью 21%(8), а в 2013 г. – 43 эпизода ТЭЛА с летальностью 25,5% (11). Большинство больных с ВТЭО имели дополнительные факторы риска: возраст старше 60 лет, ожирение, наличие хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, хронической венозной недостаточности и тромбоза глубоких вен нижних конечностей в анамнезе.

Проанализированы результаты профилактики ВТЭО у больных перенесших протезирование коленного и тазобедренного суставов. Различия в схеме профилактики ВТЭО у больных ВТО1 и ВТО2 заключалась в том, что в первой группе применялся прямой селективный антагонист фактора свертывания крови Ха (Ксарелто), а во второй - пероральный ингибитор тромбина (фактора II) – дабигатран (Прадакса).

С 2011 года в ВТО1 выполнено 628 операций протезирования коленного и тазобедренного суставов. Из них у 2 больных послеоперационный период осложнился ТГВНК и у 1 больного ТЭЛА, что потребовало назначения лечебных доз НМГ. Анализ КСБ показал, что стартовая профилактика ВТЭО у этих больных производилась бемипарином натрия (цибор 3500).

С 2011 года в ВТО2 выполнено 312 операций протезирования коленного и тазобедренного суставов.
У 1 больного с протезированием коленного сустава послеоперационный период осложнился малой гематомой мягких тканей в области раны.

Выводы

1. У пациентов травматологического и ортопедического профилей с высокой степенью риска ВТЭО препаратами выбора профилактики ВТЭО в раннем посттравматическом и послеоперационном периодах (после достижения первичного гемостаза) являются НМГ.
2. Из-за большого количества недостатков непрямых антикоагулянтов — антагонистов витамина К (длительность и сложность подбора дозы, проблемы с контролем эффекта, повышенный риск развития кровотечений) необходимо ограничить их применение в периоперационном периоде.
3. После эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов, остеосинтеза бедра и костей таза при проведении продленной профилактики ВТЭО препаратами выбора являются прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат (Прадакса) и прямой ингибитор фактора Ха ривароксабан (Ксарелто).
4. С целью исполнения стандартов профилактики ВТЭО у пациентов с высокой степенью риска в каждом травматологическом стационаре должны быть протокольно утверждены схемы фармакопрофилактики данных осложнений.

Литература

1. Булыч П.В., Косяков А.Н. Изучение эффективности различных профилактических схем использования фраксипарина при эндопротезировании суставов // Вісн. ортопед., травматол. тапротезiв. - 2002. - № 3. - С. 60-64.
2. Елфимов П.В., Кузнецова Н.Л., Рыбин А.В. Организация специализированной травматологической помощи в условиях многопрофильного стационара // Сборник научных трудов пленума Межведомственного Научного совета по проблемам скорой медицинской помощи РАМН и Минздрава России. - Москва-Омск, 2000. - Том II. – С. 99 - 102.
3. Колесников В.В. Тромбопластиновая коагулопатия у больных с политравмой // Хирургия им. Н.И. Пирогова, - 2002. - № 9. - С.41-44.
4. Колесников В. В. Патент на изобретение № 2265853 от 10.12.2005 «Способ определения риска возникновения тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии, необходимости и длительности проведения гепаринотнрапии».
5. Колесников В.В. Пролонгированная антикоагуляционная терапия и профилактика тромбозов при политравме // Казанский медицинский журнал, - 2003. Том 84. - № 1 - С. 15-19.
6. Колесников В. В. Нарушения системы гемостаза при политравме // Сборник докладов и тезисов IV Беломорского симпозиума. – Архангельск, 2011. С. 79-82.
7. Матвеева Н.Ю, Еськин Н.А., Нацвлишвили З.Г. Тромбозы глубоких вен нижних конечностей у больных, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава. Вестн. травматол. и ортопедии. 2002; 2: 54-57.
8. НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ. ПРОТОКОЛ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ. ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ. ГОСТ Р 52600.6-2008. Дата введения -1 января 2010 года.
9. ОТРАСЛЕВОЙ СТАНДАРТ. ПРОФИЛАКТИКА ТЭЛА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКИХ И ИНЫХ ИНВАЗИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ. ОСТ 91500.11.0007 – 2003. (утвержден приказом Минздрава РФ от 9 июня 2003 г. N 233)
10. РОССИЙСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ. Ассоциация флебологов России. Всероссийское общество хирургов. Утверждено совещанием экспертов 27.11.2009, Москва.
11. American College of Chest Physicians. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) CHEST 2008; 133:454–545S.
12. Asnis PD, Gardner MJ, Ranawat A et al. The effectiveness of warfarin dosing from a nomogram compared with house staff dosing. J Arthroplasty 2007; 22: 213–218.
13. Bergqvist D., Comerota A., Nicolaides A., Scttrr J. Prevention of venous thromboembolism // London: Med-Orion, 1994. - 462 p.
14. Brookenthal K, Freedman K, Lotke P et al. A metaanalysis of thromboembolic prophylaxis in total knee arthroplasty. J Arthroplasty 2001; 16: 293-300.
15. Clagett G.P., Anderson F.A., Geerts W. et al. Prevention of venous thromboembolism // Chest. - 1998. - Vol. 114. - P. 531-560.
16. Cohen, AT et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764.
17. Cooke T.V. et al. Orthopaedic conditions and surgery // Curr. Opin. Rheumatol. - 1992. - Vol. 4. - P. 179-183.
18. Dalen J.E.,DexterL., JAMA, 1969;207:1506-1507
19. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, doubleblind, non-inferiority trial. The RE-NOVATE Study Group. Lancet 2007;370(9591):949-956.
20. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: The RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5(11):2178-2185.
21. Gallus A., Raman K., Darby T. Venous thrombosis after elective hip replacement, the influence of preventive intermittent calf compression and of surgical technique // Br. J. Surg. - 1983. -Vol. 70.-P. 17-19.
22. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001; 119 (1 Suppl.): 13–15S.
23. Geerts W, Pineo G, Heit J et al. Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 338-400S.
24. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.). Chest 2008; 133: 381–453.
25. Geerts WH et.al. Chest 2008; 133(Suppl): 381-453S [класс доказательности].
26. Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009;24(1):1-9.
27. Goldhaber S, Tapson VF. DVT Free Steering Committee. A Prospective Registry of 5, 451 patients with ultrasound-confirmed deep vein thrombosis. Am J Card 2004; 93 (2): 259–262.
28. Howard A, Aaron S. Low molecular weight heparin decreases proximal and distal deep venous thrombosis folowing total knee arthroplasty: a meta-analysis of randomized trials. Thromb Haemost 1998; 79: 902-906.
29. Kakkar A. et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a doubleblind, randomized controlled trial (RECORD 2). Lancet, 2008, 372, 31-39.
30. Lassen M. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 3). N. Engl. J. Med., 2008, 358, 2776-2786.
31. Optimizing Anticoagulation Technology in the Hospital Setting-Safe and Cost-Effective Strategies for Thrombosis Prophylaxis and Treatment. Findings and Recommendations of The CLOT (Cost-Lowering Options for Optimizing Thromboprophylaxis) Clinical Consensus Panel. 2006.
32. Prevention of Venous Thromboembolism: The 8-th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
33. Rosencher N, Vielpeau C, Emmerich J et al. Venous thromboembolism and mortality after hip fracture surgery: the ESCORTE study. J Thromb Haemost 2005; 3: 2006–2014.
34. Samama CM, Vray M, Barre J et al. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement: a comparison of lowmolecularweight heparin with oral anticoagulant. Arch Intern Med 2002; 162: 2191–2206.
35. Schulman S, et al. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thomboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-2352.
36. Schulman S, et al. Dabigatran in the extended treatment of venous thromboembolism: comparison with warfarin and placebo. N Engl J Med. 2013;368:709-718.
37. Schulman S, et al. A Randomized Trial of Dabigatran Versus Warfarin in the Treament of Acute Venous Thromboembolism (RE-COVER II). 2011;118: Oral presentation from Session 332: Antithrombotic Therapy 1. Presented on 12 December at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2011.
38. Turpie AGG, Fisher WD, Bauer KA, Kwong LM, Irwin MW, Kälebo P, et al. BAY 59-7939: an oral, direct Factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-ranging study. J Thromb Haemost 2005;3(11):2479-2486.
39. Zahn HR, Skinner JA, Porteous MJ. The preoperative prevalence of deep vein thrombosis in patients with femoral neck fractures and delayed operation. Injury 1999; 30: 605–607.