Инфузионная терапия при сеписе

  Септический шок характеризуется снижением эффективной капиллярной перфузии из-за глобальных и распределительных аномалий системного кровотока и микроциркуляции. Важным фактором ухудшения перфузии тканей является гиповолемия. Начальные стадии экспериментального и клинического септического шока представляются как синдром низкого сердечного выброса с низким давлением наполнения и переходят в гипердинамическую стадию только после восстановления объема. Повышенный объем крови и плазмы связан с повышением сердечного выброса и повышением выживаемости при септическом шоке. Недооценка степени гиповолемии может привести к низкому сердечному выбросу.
  У пациентов с септическим шоком существует большой дефицит жидкости. Кристаллоидные (6-10 л) и коллоидные (2-4 л) растворы обычно требуются для начальной инфузии. Восстановление объема приводит к значительному улучшению сердечной функции и системной доставки кислорода у пациентов с септическим шоком, таким образом усиливая перфузию тканей и прекращая анаэробный метаболизм. Несмотря на вызванную сепсисом депрессию миокарда, сердечный индекс улучшается на 25-40% за время инфузии жидкости. Примерно у 50% пациентов с сепсисом, имеющих исходную гипотонию, только одно введение жидкости восстановит артериальное давление и стабилизирует гемодинамику.
  При сепсисе может уже существовать повышение объема интерстициальной жидкости, и изменения емкости венозного русла играют основную роль в отношении гиповолемии. Следовательно, наполнение интерстициального пространства, которое может иметь значение при геморрагическом шоке, не так важно при септическом шоке. Внутрисосудистый объем может быть восстановлен путем инфузии эритроцитов, кристаллоидных и коллоидных растворов.
  Инфузию жидкости лучше начинать с заранее определенных болюсов, рассчитанных на основании показателей сердечной деятельности, диуреза и кровяного давления. Пациентам, не отвечающим достаточно быстро на введение начальных болюсов, или пациентам с низким физиологическим резервом следует проводить гемодинамический мониторинг. Давление наполнения должно повышаться до достижения максимального сердечного выброса. У большинства пациентов с септическим шоком сердечный выброс оптимален при давлении наполнения 12-15 мм рт.ст. Превышение этих цифр обычно значительно не увеличивает конечно-диастолический объем или ударный объем и повышает риск развития отека легких.
  Введение жидкости должно быть рассчитано в зависимости от показателей кислородного метаболизма и функции органов. Наблюдалась взаимосвязь между улучшением выживаемости и повышением уровня системной доставки кислорода, разрешением лактатного ацидоза и повышением внутрислизистой рН желудка. Однако, специфический выбор показателей остается противоречивым.

  Трансфузионная терапия

  Оптимальный уровень гемоглобина и гематокрита для пациентов с септическим шоком неясен. Это важный клинический показатель, поскольку концентрация гемоглобина у таких пациентов обычно составляет 80-100 г/л. Снижение гемоглобина связано с несколькими факторами, включая неэффективный эритропоэз и гемодилюцию. Снижение гемоглобина на 10-30 г/л можно ожидать во время введения кристаллоидных или коллоидных растворов с целью лечения септического шока.
  Большинство пациентов обычно хорошо переносят такую степень анемии, поскольку сопутствующее снижение вязкости крови приводит к снижению постнагрузки и повышению венозного возврата, следовательно, повышая ударный объем и сердечный выброс. Снижение вязкости крови может также компенсировать реологические нарушения, возникающие при септическом шоке, и может усилить микроваскулярный кровоток. Однако, несколько факторов могут ухудшить переносимость низкого гематокрита, и их следует учитывать. Сердечная дисфункция ограничивает повышение сердечного выброса в ответ на снижение вязкости крови и может привести к неадекватному уровню системной доставки кислорода. В состоянии выраженного гиперметаболизма повышение сердечного выброса может быть неадекватным для компенсации снижения кислорода в артериальной крови, что потенциально может ухудшить системный кислородный метаболизм. Неспособность извлекать кислород, связанная или с анатомическими аномалиями (как в случае заболеваний коронарных сосудов), или с физиологическими причинами (как при сепсисе), может привести к большей зависимости от содержания кислорода в крови для поддержания окислительного метаболизма.
  К настоящему времени исследования, изучавшие эффекты трансфузии критическим пациентам с уровнем гемоглобина 80-100 г/л, не продемонстрировали значительного улучшения перфузии тканей. Большинство работ не показали значительного повышения системного потребления кислорода, тогда как основной эффект трансфузионной терапии - повысить содержание кислорода. Другие исследования считают, что повышение содержания кислорода путем трансфузионной терапии не так эффективно в отношении восстановления висцеральной перфузии, как в отношении повышения сердечного выброса. Переливание более старых, более ригидных эритроцитов связано со снижением внутрислизистой рН желудка и может подчеркнуть реологические аномалии, встречающиеся при сепсисе. Более того, исследование, рандомизировавшее критических пациентов с порогами трансфузии от 70 до 100 г/л, не смогло продемонстрировать каких-либо различий в клинических значимых исходах.
  Таким образом, оптимальный уровень гемоглобина при сепсисе не определен. Большинство пациентов переносят уровень гемоглобина от 80 до 100 г/л. Чрезмерная тахикардия, тяжелая смешанная венозная десатурация, сердечная дисфункция, сопутствующее заболевание коронарных сосудов и невозможность разрешить лактатный ацидоз или улучшить внутрислизистую рН желудка могут указывать на необходимость повышенного содержания кислорода.

  Кристаллоиды

  Кристаллоидные растворы, чаще всего используемые для инфузии, - это 0.9% хлорид натрия (физиологический раствор) и Рингер-лактатный раствор. Лактат, содержащийся в растворе Рингера, быстро метаболизируется и существенно не влияет на уровень лактата артериальной крови, как маркер гипоперфузии тканей.
  Объем распределения физиологического раствора и раствора Рингера - внеклеточное пространство. При идеальных условиях около 25% введенного количества остается в сосудистом русле, тогда как остальное распределяется во внеклеточном пространстве. Клинически можно ожидать в сосудистом русле 100-200 мл после инфузии 1 литра изотонического кристаллоида. При септическом шоке часто требуется инфузия кристаллоидов в объеме 6-10 л в течение первых суток, что приводит к значительной гемодилюции белков плазмы и снижению коллоидного осмотического давления.
  Гипертонические солевые растворы содержат 400-2400 мосм/л. Гипертонические растворы имеют потенциально выгодные физиологические эффекты, включая улучшение сократимости миокарда и прекапиллярную вазодилатацию. Главный риск при использовании этих растворов - ятрогенные гипертонические состояния. Опыт применения гипертонических растворов при септическом шоке пока ограничен.

  Коллоиды

  Существует много различных коллоидных растворов, включая:
а) белковые фракции плазмы; б) альбумин; в) желатин; г) декстраны; д) гидроксиэтилкрахмал. Основные растворы, используемые для клинической инфузии, - это альбумин и гидроксиэтилкрахмал.
  Альбумин - это натуральный белок плазмы, который отвечает примерно за 80% коллоидного осмотического давления у здоровых субъектов. Нормальная концентрация альбумина от 3.5 до 5.0 г/дл, при том, что 40% запаса альбумина содержится интраваскулярно, а остальное - экстраваскулярно. Альбумин сыворотки человека доступен в США в виде 5 и 25% растворов, в Европе используют другие концентрации. 5% раствор содержит 12.5 г альбумина, разведенного в 250 мл физиологического раствора и имеет коллоидное осмотическое давление 18-20 мм рт.ст. 25% раствор содержит 12.5 мг альбумина в 50 мл физиологического раствора и имеет коллоидное осмотическое давление 100 мм рт.ст. Для начальной инфузии лучше использовать 5% раствор. После введения 1 л 5% альбумина, увеличение объема плазмы варьирует от 500 до 1000 мл. При использовании 25% альбумина для эффективного повышения внутрисосудистого объема требуется мобилизация внесосудистого объема. Если жидкость успешно мобилизуется из интерстициального пространства, 100 мл раствора может повысить внутрисосудистый объем на 400-500 мл через 1 час после инфузии. При повышенной сосудистой проницаемости, что наблюдается при септическом шоке, могут мобилизоваться значительно меньшие объемы жидкости.
  Гидроксиэтилкрахмал - синтетический коллоид, образованный из цепи амилопектина с гидроксиэтил-замещенной ветвью. Он доступен в виде 6% раствора, который содержит 60 г/дл гидроксиэтилкрахмала и имеет коллоидное осмотическое давление примерно 300 мосм/л. Один литр гидроксиэтилкрахмала увеличивает объем плазмы примерно на 700-1000 мл, при том, что 40% этого объема сохраняется в кровеносном русле в течение 24 часов. Молекулы гидроксиэтилкрахмала могут также поражать активацию клеток эндотелия по неизвестному пока механизму. У пациентов с сепсисом инфузия гидроксиэтилкрахмала, по сравнению с альбумином, была связана с уменьшением высвобождения циркулирующих растворимых молекул адгезии, что предположительно снижает активацию и повреждение эндотелиальных клеток.
  Гидроксиэтилкрахмал может вызвать дозозависимое снижение активности VIII фактора и удлинение парциального тромбопластинового времени. В большинстве клинических испытаний эти изменения были связаны с гемодилюцией после введения больших доз гидроксиэтилкрахмала. У пациентов с гиповолемическим и травматическим шоком при введении гидроксиэтилкрахмала наблюдались лишь небольшие изменения в свертывающей системе и не наблюдалось повышения частоты кровотечения.
  Беспокоил возможный иммуносупрессивный эффект длительного нахождения частиц гидроксиэтилкрахмала с высоким молекулярным весом в ретикулоэндотелиальной системе. В лабораторном исследовании функция макрофагов и ретикулоэндотелиальный клиренс эмульсий липидов не менялись у животных, получавших гидроксиэтилкрахмал.

  Эффективность

  Пациентам с септическим шоком может успешно проводиться инфузия как коллоидов, так и кристаллоидов. Повышение сердечного выброса и системной доставки кислорода пропорционально достигнутому увеличению внутрисосудистого объема. Когда кристаллоиды и коллоиды вводятся с одинаковым давлением наполнения, они одинаково эффективны для восстановления перфузии тканей. Объем кристаллоидов потребуется в 2-4 раза выше, чем коллоидов, и достижение желаемого гемодинамического эффекта может занять несколько больший период времени. 5% альбумин и 6% гидроксиэтилкрахмал эквивалентны в объеме жидкости, необходимой для инфузии.

  Осложнения

  Большую часть осложнений инфузии жидкости составляют отек легких и системный отек. Эти осложнения связаны с тремя главными факторами: а) повышением гидростатического давления; б) снижением коллоидно-осмотического давления; в) повышением проницаемости капилляров, связанным с септическим шоком. Споры, касающиеся инфузии коллоидов и кристаллоидов, связаны с важностью поддержания коллоидного осмотического давления плазмы. Введение больших объемов кристаллоидов приводит к значительному снижению коллоидного осмотического давления плазмы, тогда как инфузия коллоидов его поддерживает. В экспериментальных исследованиях снижение коллоидного осмотического давления плазмы повышает экстраваскулярный сброс жидкости в легких и снижает уровень гидростатического давления, связанный со скоплением жидкости в легких. Некоторые, но не все, клинические исследования наблюдали корреляцию между снижением коллоидного осмотического давления - градиентом давления окклюзии легочной артерии и наличием отека легких. Несколько клинических исследований рандомизировали пациентов, получавших инфузии коллоидов и кристаллоидов, и изучили развитие отека легких, не выявив различий между этими растворами или повышения частоты отека легких при введении кристаллоидов. Экспериментальные исследования на моделях сепсиса не показали увеличения экстраваскулярной жидкости в легких при поддержании гидростатического давления на низком уровне, отмечая, что при сепсисе главным фактором сброса жидкости в экстраваскулярное русло является скорее микроваскулярное давление, чем коллоидное осмотическое давление. Вместе взятые, эти данные предполагают, что при поддержании низкого давления наполнения нет значительной разницы в развитии отека легких при использовании кристаллоидов или коллоидов. Однако, если для оптимизации сердечной деятельности при желудочковой дисфункции требуется более высокое давление наполнения, коллоиды могут уменьшить экстраваскулярный сброс жидкости.
  Острый респираторный дистресс-синдром возникает у 30-60% пациентов с септическим шоком. Беспокоила возможность миграции коллоидных частиц в интерстиций в условиях повышенной сосудистой проницаемости, где они могли бы способствовать задержке жидкости и усилить отек легких. Определенное число исследований, включая разнообразные модели повышенной проницаемости капилляров, а также клинические исследования у пациентов с септическим шоком и острым респираторным дистресс-синдромом, не обнаружили повышения количества воды в легких или ухудшения легочной функции при назначении коллоидов.
  Системный отек - частое осложение инфузии жидкости. Относительная роль повышенной проницаемости капилляров, повышения гидростатического давления и снижения коллоидного осмотического давления плазмы в развитии этого осложнения при сепсисе неясна. Отек тканей может снизить тканевое РО2 за счет увеличения расстояния диффузии кислорода в клетки. При экспериментальном перитоните терапия кристаллоидами, в отличие от коллоидов, была связана с повышенным отеком эндотелиальных клеток. В то же время другие исследования, изучавшие воздействие больших объемов кристаллоидов на скелетные мышцы и метаболизм кислорода в тонкой кишке, не наблюдали ухудшения окислительного метаболизма, несмотря на формирование значительного отека.
  Целостностность слизистой желудочно-кишечного тракта как барьера для транслокации бактерий также не страдает из-за снижения коллоидно-осмотического давления и отека тканей при введении кристаллоидов. Сравнение применения коллоидов и кристаллоидов при термической травме показало, что объемы инфузии, а не выбор жидкости, играли определяющую роль в бактериальной транслокации.

  Вазопрессорная терапия

  Когда введение жидкости не может восстановить адекватное артериальное давление и перфузию органов, следует начать терапию вазопрессорными агентами. Потенциальные препараты выбора включают допамин, норадреналин, адреналин и фенилэфрин. Вазопрессорная терапия может потребоваться временно даже когда сердечное давление наполнения еще неадекватно, для того, чтобы справиться с угрожающей жизни гипотензией. Хотя использование этих препаратов потенциально снижает органный кровоток за счет артериальной вазоконстрикции, их конечный эффект зависит от суммы прямых эффектов и любого повышения перфузионного давления в органах. В состоянии утраченной ауторегуляции органов кровоток в них начинает линейно зависеть от давления, и если нужно оптимизировать кровоток, следует сохранять перфузионное давление.
  Клинически важно у пациентов с низким сердечным выбросом знать, имеет ли потенциальный вазопрессор также и положительный инотропный эффект. С практической точки зрения, при начале введения вазопрессора дозу следует тщательно подбирать для восстановления САД без ухудшения ударного объема. Если это произошло, следует снизить дозу вазопрессора или использовать добутамин. Если при введении вазопрессора возникает правожелудочковая дисфункция, следует сохранять сосудистое легочное сопротивление на самых низких значениях, совместимых с восстановлением нормальной системной гемодинамики.
  Во время инфузии вазопрессоров следует уделить внимание почечной и висцеральной циркуляции. Хотя рандомизированные исследования не показали значительного улучшения функции почек при повышении перфузионного давления в почках, определенное число открытых клинических серий поддерживают это мнение. Диурез и клиренс креатинина повышаются после восстановления САД. Таким образом, вазопрессоры могут быть эффективны для повышения перфузионного давления почек. У некоторых пациентов кривая ауторегуляции почек может быть смещена вправо, что требует более высокого перфузионного давления для данного почечного кровотока. Точное значение среднего кровяного давления, которого нужно достичь, зависит от преморбидного кровяного давления, но может достигать 75 мм рт.ст. Однако, индивидуальный ответ следует сохранять на минимальном уровне, требующемся для восстановления диуреза, а у некоторых пациентов восстановление диуреза может быть достигнуто при САД 60 или 65 мм рт.ст.
  Желудочно-кишечный тракт, особенно висцеральная перфузия и целостность слизистой кишечника, занимает ключевую позицию в патогенезе полиорганной недостаточности при сепсисе. Различные вазопрессорные агенты по-разному влияют на висцеральную циркуляцию, что может играть роль при их выборе для конкретного пациента.

  Индивидуальные вазопрессорные агенты

  Допамин

  Допамин - непосредственный предшественник норадреналина и адреналина. Допамин обладает несколькими дозозависимыми фармакологическими эффектами. В дозе менее 5 мкг/кг/мин преобладающий эффект допамина - стимуляция допаминэргических DA1 и DA2 рецепторов мезентериальных, почечных и коронарных сосудов, что приводит к вазодилатации. Инфузия низких доз допамина вызывает повышение клубочковой фильтрации, почечного кровотока и выделение натрия. В дозах 5-10 мкг/кг/мин доминируют бета1-адренергические эффекты, повышая сократимость миокарда и ЧСС. Допамин вызывает высвобождение норадреналина из нервных окончаний, что отвечает за его действие на сердце. В дозе выше 10 мкг/кг/мин доминируют альфа-адренергические эффекты, приводя к артериальной вазоконстрикции и повышению кровяного давления. Однако, эти эффекты часто перекрещиваются, особенно у критически больных пациентов.

  Гемодинамические эффекты

  О гемодинамических эффектах допамина у пациентов с септическим шоком сообщалось в ряде открытых исследований. Допамин вызвал повышение САД у 24% пациентов, сохранявших гипотензию после оптимальной инфузионной терапии. Допамин повышал САД преимущественно за счет повышения сердечного индекса, оказывая минимальный эффект на периферическое сосудистое сопротивление. Повышение сердечного индекса прежде всего было вызвано повышением ударного объема, и в меньшей степени - повышением ЧСС. Средняя доза допамина, требующаяся для восстановления кровяного давления составила 15 мкг/кг/мин. В большинстве исследований центральное венозное давление, давление легочной артерии и давление окклюзии легочной артерии, также как системное сосудистое сопротивление и индексы сопротивления легочной артерии, не менялись. У пациентов с повышенным давлением окклюзии легочной артерии допамин может еще больше усилить давление заклинивания за счет повышения венозного возврата. У пациентов, получающих более 20 мкг/кг/мин допамина, обнаружено повышение давления в правых отделах сердца, также как и ЧСС. Допамин улучшал сократимость правого желудочка у пациентов с исходной недостаточностью правого желудочка.
  Regnier и соавт. сравнили гемодинамические эффекты допамина и изопротеренола у пациентов с септическим шоком. Допамин повышал сердечный выброс на 34%, что было связано с повышением ударного объема и, в меньшей степени, с повышением ЧСС. Изопротеренол повышал и индекс ударного объема, и ЧСС, но снижал системное сосудистое сопротивление в среднем на 40%. Regnier и соавт. также сравнили эффекты допамина и добутамина у пациентов с септическим шоком и подавленной сердечной функцией. Оба препарата повышали ударный объем на 25%, ЧСС менее чем на 10% и сердечный выброс на 33%. САД не менялось при использовании добутамина, а системное сосудистое сопротивление понижалось на 19%, тогда как при использовании допамина САД повышалось на 17% при неизмененном системном сосудистом сопротивлении. Давление наполнения снижалось во всех случаях применения добутамина и имело тенденцию к повышению при использовании допамина, но эти изменения не были статистически или клинически значимы.

  Обмен газов

  При изучении влияния допамина на обмен газов в легких, допамин стойко повышал легочную шунтирующую фракцию, снижал артериально-венозную разницу кислорода и повышал SvО2 при пониженном или неизмененном PaО2. Допамин также снижает вентиляционный ответ на гиперкарбию. Повышение сердечного выброса после введения допамина уменьшает легочное сосудистое сопротивление, повышая легочный кровоток и внутрилегочное шунтирование за счет открытия сосудов в маловентилируемых отделах легких, что может играть главную роль в повышении легочной шунтирующей фракции. Относительно постоянный эффект на PaО2 может быть связан с повышением смешанного венозного содержания кислорода, компенсирующим повышение шунтирования, или с улучшением гемодинамики без изменения потребления кислорода.

  Доставка кислорода

  Допамин повышает доставку кислорода выше исходного уровня или уровня, достигнутого применением катехоламинов. Коэффициент экстракции кислорода обычно снижается, что предполагает отсутствие улучшения оксигенации тканей. Это снижение может быть связано с невозможностью улучшить микроциркуляцию в жизненно важных органах или с отсутствием значительного дефицита тканевого кислорода у некоторых пациентов.

  Висцеральная перфузия

  Эффект допамина на висцеральную перфузию по оценке тонометрии желудка также неоднозначен. Roukonen и соавт. и Meier-Hellmann и соавт. отметили, что допамин может повышать висцеральный кровоток. Roukonen и соавт. сообщили, что в результате повышения висцерального кровотока повышалась доставка кислорода во внутренних органах без значительного усиления потребления кислорода. Meier-Hellmann и соавт. сообщили, что допамин повышает фракционный кровоток, если его уровень ниже 0.30, но не влияет на него, если его уровень более 0.30. Они также сообщили о повышении доставки кислорода без изменения потребления кислорода и о последующей редукции висцеральной экстракции кислорода. Не отмечено влияния на pHi или уровень системного или висцерального лактата. Maynard и соавт. не смогли выявить какой-либо эффект на висцеральный кровоток, внутрислизистую рН, метаболизм лидокаина ил клиренс индоцианина при применении низких доз допамина.
  Marik и Mohedin, с другой стороны, сообщили о снижении pHi одновременно с повышением системной доставки кислорода и потребления кислорода при применении допамина. Они предполагают, что допамин вызвал повышение утилизации кислорода, не компенсированное повышением доставки кислорода, что привело к увеличению висцерального дефицита кислорода. Они думают, что допамин мог перераспределить кровоток в тонкой кишке, уменьшив кровоток в слизистой и повысив дефицит кислорода в ней.
  Neviere и соавт. сообщили, что допамин снижает кровоток в слизистой желудка. Были отмечены изменения в РСО2 желудка, желудочно-артериальной разнице РСО2 и внутрислизистой рН. Поскольку не было изменений в кислотных параметрах пациентов, авторы не смогли определить, является ли снижение кровотока в слизистой желудка критическим.
  В заключение, допамин очень эффективен для повышения САД у пациентов, сохраняющих гипотонию после оптимальной инфузионной терапии. Поскольку САД повышается главным образом за счет повышения сердечного индекса, допамин наиболее эффективен у пациентов с гипотонией и сниженной функцией сердца. Его можно использовать как альтернативный препарат у пациентов с гипердинамическим септическим шоком, которым требуются вазопрессоры, но которым больше не может помочь повышение инотропной функции сердца. Главными нежелательными эффектами допамина являются тахикардия, повышение давления окклюзии легочной артерии, повышение легочного шунтирования, снижение РаО2 и потенциальное снижение pHi.

  Адреналин

  У пациентов, не отвечающих на инфузионную терапию, адреналин может повысить САД, преимущественно за счет повышения сердечного индекса и ударного объема, с менее значительным повышением системного сосудистого сопротивления и ЧСС. Хотя системное сосудистое сопротивление повышается с увеличением дозы адреналина, нет предсказуемого взаимоотношения доза-ответ. Однако, Moran и соавт. показали линейную зависимость между дозой адреналина и ЧСС, САД, сердечным индексом, индексом ударной работы левого желудочка, доставкой и потреблением кислорода. У пациентов с правожелудочковой недостаточностью адреналин повышает функцию правого желудочка, улучшая сократимость. Адреналин может повысить доставку кислорода, но также и его потребление.
  Адреналин снижает висцеральный кровоток с преходящим повышением концентраций лактата, снижением рHi и повышением разрыва в РСО2. Однако, Levy и соавт. отметили, что концентрация артериального лактата и pHi возвращаются к норме в течение 24 часов. Считалось, что эти изменения связаны или с повышением висцеральной утилизации кислорода и вторичной продукцией СО2 в ответ на термогенный эффект эпинефрина, или с адреналин-индуцированным снижением кровотока в слизистой тонкой кишки. Снижение висцерального кровотока сопровождается снижением доставки и потребления кислорода. Эти эффекты могут быть связаны с уменьшением висцеральной доставки кислорода до уровня, который снижает питательный кровоток и приводит к уменьшению глобальной оксигенации тканей. Добавление добутамина в лечение пациентов, получающих адреналин, улучшает перфузию слизистой желудка, что оценивается по улучшению показателей pHi, концентрации артериального лактата и рСО2.
  Назначение адреналина было связано с повышением системной и региональной концентрации лактата. Этиология этого явления неясна. Период мониторинга был коротким, и неясно, было ли это повышение преходящим. Несмотря на респирторную компенсацию и снижение артериального рСО2, повышение концентрации лактата в плазме сопровождалось снижением артериального рН. Другие неблагоприятные эффекты адреналина включают повышение ЧСС, но у пациентов с септическим шоком не сообщалось об изменениях ЭКГ, указывающих на ишемию или аритмию. При сепсисе адреналин минимально воздействует на давление легочной артерии и сосудистое сопротивление легких.

  Норадреналин

  Норадреналин - мощный альфа-адренергический агонист с менее выраженными эффектами бета-адренергического агониста. В открытых исследованиях норадреналин повышал САД у пациентов, сохраняющих гипотонию после инфузионной терапии и введения допамина. В связи с потенциальными неблагоприятными сосудосуживающими эффектами, в частности в печени и почках, норадреналин традиционно не использовался или хранился в резерве как последнее средство для умирающих пациентов с плохим прогнозом.
  Недавний опыт применения норадреналина при септическом шоке показывает, что этот препарат может успешно повышать кровяное давление без ухудшения функции органов. В большинстве исследований пациенты с сепсисом получали инфузионную терапию для коррекции гиповолемии до введения допамина с целью достижения необходимого кровяного давления. Когда допамин не помогал, подключался норадреналин. В большинстве работ по септическим пациентам норадреналин применялся в средней дозе 0.2-1.3 мкг/кг/мин. Начальная доза может быть 0.01 мкг/кг/мин, а самая высокая доза норадреналина, о которой сообщалось, достигала 3.3 мкг/кг/мин. Таким образом, некоторым пациентам с септическим шоком могут потребоваться высокие дозы препарата, что, возможно, связано с нарушением регуляции альфа-рецепторов при сепсисе.

  Сердечно-сосудистые эффекты

  Терапия норадреналином обычно вызывает клинически значимое повышение САД, связанное с сосудосуживающими эффектами препарата, небольшие изменения ЧСС или сердечного выброса, приводя к повышению системного сосудистого сопротивления. Некоторые исследования продемонстрировали повышение сердечного выброса от 10 до 20% и повышение индекса ударного объема на 10-15%. Поскольку сердечный выброс повышается или не меняется, а САД стойко повышается, при применении норадреналина повышается индекс ударной работы левого желудочка. Клинические исследования не показали изменений или показали небольшое повышение (1-3 мм рт.ст.) давления окклюзии легочной артерии. Среднее давление легочной артерии не менялось или слегка повышалось.
  Норадреналин, как и все другие вазопрессоры, следует использовать только для восстановления нормального (или нижних цифр нормального) САД и системного сосудистого сопротивления. Советуют подбирать дозу, ориентируясь на САД. Оптимальное САД зависит от многих факторов, включая возраст и исходное состояние пациента.
  Норадреналин мощнее допамина и может быть эффективнее для лечения гипотонии у пациентов с септическим шоком. Martin и соавт. рандомизировали 32 пациента, получивших инфузионную терапию, с гипердинамическим септическим синдромом, и которым был назначен допамин или норадреналин для достижения и поддержания нормальной гемодинамики и транспорта кислорода по крайней мере в течение 6 часов. Назначение допамина (10-25 мкг/кг/мин) привело к успеху лечения только у 31% (5 из 16) пациентов, тогда как применение норадреналина (1.5+1.2 мкг/кг/мин) было успешным у 93% (15 из 16) пациентов (р менее .001). Из 11 пациентов, не ответивших на допамин, 10 ответили на дополнительное введение норадреналина.

  Действие на почки

  У пациентов с гипотонией и гиповолемией, например при геморрагическом или гиповолемическом шоке, сосудосуживающие эффекты норадреналина резко ухудшают гемодинамику почек, приводя к повышению сопротивления сосудов почек и ишемии почек. Норадреналин вызывал вызванную ишемией почечную недостаточность у крыс. При гипердинамическом септическом шоке ситуация другая, когда считается, что снижение диуреза связано в основном с пониженным перфузионным почечным давлением. Поскольку норадреналин больше воздействует на сопротивление эфферентных артериол и повышает фильтрационную фракцию, нормализация сосудистого сопротивления почек может эффективно восстановить диурез.
  В состоянии высокого выброса - низкого сопротивления при септическом шоке норадреналин может значительно улучшить САД и клубочковую фильтрацию. В исследованиях Redl-Wenzl и соавт., Desjars и соавт. и Martin и соавт. о пациентах с септическим шоком, получавших допамин (а некоторые также получали добутамин), добавление норадреналина (0.5-1.5 мкг/кг/мин) значительно повышало выработку мочи, клиренс креатинина и осмолярный клиренс. В работе Fukuoka и соавт. добавление норадреналина к допамину и добутамину повышало системное сосудистое сопротивление и диурез только у пациентов с нормальной концентрацией лактата сыворотки, хотя это исследование было небольшим и расходится с другими исследованиями, в которых сосудистое сопротивление и диурез повышались у пациентов с повышенной концентрацией лактата сыворотки. Эти работы поддерживают гипотезу о том, что ишемия почек, возникающая при гипердинамическом шоке, не усугубляется введением норадреналина, и его назначение даже эффективно оптимизирует почечный кровоток и сосудистое сопротивление почек.
  Для повышения терапевтического эффекта и снижения побочных эффектов была предложена комбинация вазоактивных препаратов с разным действием на сосуды. С этой точки зрения возможно применение низких доз допамина (1-3 мкг/кг/мин). В недавней работе добавление низких доз допамина к норадреналину у здоровых волонтеров значительно повышало почечный кровоток и выделение натрия. Таким образом, вазодилатирующее действие низких доз допамина на почки может сохраняться, несмотря на введение мощного вазопрессора. Можно ли распространить эти наблюдения на пациентов с сепсисом, требует дальнейших исследований.

  Влияние на концентрацию лактата

  Влияние норадреналина на концентрацию лактата сыворотки оценивалось в пяти исследованиях. В четырех из них эти изменения оценивались за относительно короткий промежуток времени (от 1 до 3 часов), и хотя кровоток значительно улучшался, снижение концентрации лактата сыворотки было незначительным. Следует отметить, что исходные показатели были невысокими (1.8-2.3 ммоль/л), и неясно, прошло ли достаточно времени между измерениями, чтобы определить влияние норадреналина. В пятом исследовании исходные концентрации лактата были повышены (4.8+1.6 ммоль/л), и через 6 часов наблюдалось клинически и статистически значимое их снижение (2.9+0.8 ммоль/л). Результаты этих исследований показывают, что норадреналин не ухудшает и даже может улучшить оксигенацию тканей у пациентов с септическим шоком.

  Влияние на висцеральное кровообращение

  Действие норадреналина на висцеральный кровоток оценивалось в двух прекрасных исследованиях. В работе Ruokonen и соавт. у пациентов с септическим шоком, получавших норадреналин (0.07-0.23 мкг/кг/мин) или допамин (7.6-33.8 мкг/кг/мин) для коррекции гипотензии, эффект норадреналина на висцеральный кровоток был оценен как непредсказуемый (повысился у 3 пациентов, снизился у 2, при отсутствии изменений среднего висцерального кровотока, потребления и экстракции кислорода), тогда как допамин вызывал стойкое и статистически значимое повышение висцерального кровотока. Meier-Hellmann и соавт. показали, что у пациентов с сепсисом, переведенных с добутамина на норадреналин или с добутамина и норадреналина на один норадреналин снижался сердечный выброс, и параллельно этому снижался висцеральный кровоток. Висцеральное потребление кислорода не менялось в связи с региональным повышением экстракции кислорода. Авторы заключили, что при поддержании сердечного выброса применение одного норадреналина не оказывает негативного воздействия на висцеральную оксигенацию тканей. Этот результат был подтвержден в исследовании Marik и Mohedin, где pHi слизистой желудка значительно повышалось за 3-хчасовой период лечения норадреналином, при его значительном снижении во время лечения допамином. Reinelt и соавт. показали, что добавление добутамина к норадреналину до достижения 20%-ного повышения сердечного индекса у пациентов с септическим шоком может повысить висцеральный кровоток и потребление кислорода и улучшить метаболическую активность печени (что оценивалось по продукции глюкозы печенью).
  Levy и соавт. сравнили действие адреналина с комбинацией норадреналина и добутамина на показатели тонометрии желудка у 30 пациентов с септическим шоком и обнаружили, что тогда как показатели системной гемодинамики были одинаковы, pHi и Рсо2 желудка нормализовались в течение 6 часов при применении норадреналина с добутамином, а при применении адреналина pHi снижалось, и Рсо2 желудка повышалось. Изменения в группе, получавшей адреналин, были преходящими и корригировались в течение 24 часов, но могли вызвать висцеральную ишемию и повреждение. Авторы заключили, что при комбинации норадреналина и добутамина их висцеральные эффекты более предсказуемы, чем при использовании адреналина.

Заключение по применению норадреналина у пациентов с септическим шоком

  Клинический опыт по применению норадреналина у пациентов с септическим шоком показывает, что этот препарат может успешно повышать кровяное давление без ухудшения сердечного индекса и функции органов.

  Используемый в дозе 0.01-3 мкг/кг/мин, норадреналин надежно улучшает показатели гемодинамики у подавляющего большинства пациентов с септическим шоком.

  Влияние препарата на показатели транспорта кислорода нельзя полностью оценить на основании доступных данных. Однако, другие клинические параметры периферической перфузии, такие как диурез и концентрация лактата, значительно улучшаются в большинстве исследований. К сожалению, только одно исследование было контролируемым, и влияет ли использование норадреналина на показатели смертности у пациентов с септическим шоком по сравнению с использованием допамина или адреналина, требует дальнейших клинических исследований. Если идет речь о возможности применения норадреналина, его нужно использовать рано и не хранить как последнее средство.

  Фенилэфрин

  Фенилэфрин, селективный агонист альфа-1- адренергических рецепторов, использовался для быстрого внутривенного введения при лечении суправентрикулярной тахикардии, вызывая рефлекторную вагусную стимуляцию сердца за счет быстрого повышения кровяного давления. Фенилэфрин также применялся внутривенно в анестезиологии для повышения кровяного давления. Его быстрое действие, короткая продолжительность действия и в основном сосудистые эффекты делают его привлекательным препаратом для лечения гипотензии при сепсисе. Однако, беспокоит его потенциальная возможность снижать сердечный выброс и ЧСС у таких пациентов.
  К сожалению, существует лишь несколько работ, оценивающих клиническое использование фенилэфрина при гипердинамическом сепсисе. Поэтому руководства по его применению ограничены. Одно исследование оценило краткосрочную терапию фенилэфрином пациентов с гипердинамическим сепсисом, у которых на момент введения препарата не было гипотензии. Фенилэфрин в дозе 70 мкг/мин повышал САД, сердечный индекс и ударный индекс. ЧСС статистически значимо снижалась, но снижение в среднем составляло только 3 удара в минуту. Изменений системного сосудистого сопротивления отмечено не было. Для сравнения, у пациентов с сердечными заболеваниями и нормальным давлением в ответ на ту же дозу фенилэфрина развивалось повышение кровяного давления и системного сосудистого сопротивления, снижение сердечного индекса, и не было изменений ЧСС. В исследовании доза-ответ фенилэфрин назначался пациентам с гипердинамическим сепсисом и нормальным давлением на момент введения препарата. В нарастающей дозе от 0.5 до 8 мкг/кг/мин фенилэфрин повышал САД, системное сосудистое сопротивление и ударный объем, тогда как изменений сердечного индекса не наблюдалось. ЧСС не сильно, но значимо снижалась от 3 до 9 ударов в минуту. Эта работа оценила параметры транспорта кислорода и не обнаружила статистических изменений в доставке или потреблении кислорода. Однако, клинически значимое (более 15%) повышение потребления кислорода наблюдалось у 8 из 10 пациентов по крайней мере при одной из используемых дозировок.
  Только одно исследование оценивает клинические эффекты фенилэфрина в лечении гипотонии при сепсисе. Эта работа на основе 13 пациентов с септическим шоком, получавших низкие дозы допамина или добутамин и сохранявших гипотензию, несмотря на инфузионную терапию. Их исходный сердечный индекс составлял 3.3 л/мин/м2, и САД - 57 мм рт.ст. Фенилэфрин вводился в начальной дозе 0.5 мкг/кг/мин и дозировался для поддержания САД более 70 мм рт.ст. Пациентам требовался фенилэфрин в среднем 65 часов, и максимальная доза у каждого составляла в среднем 3.7 мкг/кг/мин (от 0.4 до 9.1). Фенилэфрин повышал САД, системное сосудистое сопротивление, сердечный индекс и ударный индекс. Изменений ЧСС не было. Клинически наблюдалось значительное повышение диуреза и отсутствие изменений креатинина сыворотки. Сообщалось о повышении доставки и потребления кислорода.

  Осложнения терапии вазопрессорами

  Все катехоламинные вазопрессорные агенты могут вызвать значительную тахикардию, особенно у пациентов, получивших неадекватную инфузионную терапию. У пациентов с сопутствующим заболеванием коронарных сосудов вызванное вазопрессорами повышение потребления кислорода в миокарде может привести к ишемии и инфаркту миокарда. При наличии дисфункции миокарда чрезмерная вазоконстрикция может снизить ударный объем, сердечный выброс и доставку кислорода. При начале введения вазопрессоров дозы следует тщательно подбирать до восстановления САД без ухудшения ударного объема. Если ударный объем снижается, дозу вазопрессора следует снизить или использовать добутамин. При наличии правожелудочковой дисфункции при септическом шоке повышенная правожелудочковая постнагрузка может ухудшить функцию правого желудочка. Во время введения вазопрессоров следует сохранять сосудистое сопротивление легких на самых низких значениях, совместимых с восстановлением нормальной системной гемодинамики.
  Мощные вазопрессоры, такие как норадреналин, снижают почечный кровоток у человека и, в эксперименте, у собаки. Когда пациент получает вазопрессоры, сердечный индекс следует поддерживать на нормальном уровне для оптимизации почечного кровотока.
  Назначение вазопрессоров может ухудшить висцеральный кровоток, и это ухудшение может проявиться стрессовыми язвами, кишечной непроходимостью и малабсорбцией. Целостность слизистой кишки занимает ключевую позицию в патогенезе полиорганной недостаточности. Если возможно, эпизодов внутрислизистого ацидоза, который можно выявить по снижению pHi или повышению РСО2 слизистой желудка, следует избегать, хотя рандомизированные контролируемые исследования не показали снижения летальности при лечении пациентов с септическим шоком, основанном на показателях pHi ил РСО2.

Часть I			Часть II